【藥品名稱】 巴瑞替尼片(艾樂明)

【通用名稱】 巴瑞替尼片

【主要成份】 巴瑞替尼。

【性 狀】 本品為淺粉色橢圓形薄膜衣片，一面凹印"Lilly"字樣，另一面凹印"2"字樣。

【規格型號】 2mg*28片

【功能主治】 用于對一種或多種改善病情抗風濕藥（DMARD）療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節炎成年患者。巴瑞替尼可以與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥聯合使用。

【用法用量】 應該由在類風濕關節炎的診斷和治療方面有經驗的醫生進行治療。推薦劑量為2mg每日一次。口服給藥，餐時或空腹時均可，可以在一日中的任何時候給藥。

【不良反應】 安全性特征匯總 在接受巴瑞替尼單藥治療的研究(RA-BEGIN研究，未接受過DMARD治療的患者)或巴瑞替尼與傳統DMARDs聯合給藥治療的研究中，最常報告的發生率≥2％的藥物不良反應( ADRs)為低密度脂蛋白(LDL)膽固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及惡心(2.8％)。巴瑞替尼治療中報告的感染包括帶狀皰疹。 不良反應列表 共有3,464例患者在類風濕關節炎臨床研究中接受了巴瑞替尼治療，累計為4214患者-年暴露量。這些患者中，2166例類風濕關節炎患者接受了至少長達1年的巴瑞替尼治療。綜合了6項安慰劑對照研究以評估巴瑞替尼相對于安慰劑在治療開始后長達16周的安全性。 選定不良反應的描述 RA-BEGIN研究中，整個52周期間，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯合治療組中惡心的發生頻率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治療組(6.2％) 或巴瑞替尼治療組(4.4％)。惡心最常發生于治療的前2周。 感染 對照研究中，截至治療的16周，巴瑞替尼治療組中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的發生率為101，而安慰劑治療組中為83。大多數感染的嚴重程度為輕度至中度。截至16周時，在包含4 mg、2 mg兩個劑量和安慰劑的研究中，分別有319％、28.8％ 和24.1％的患者報告感染。巴瑞替尼相對于安慰劑在感染相關ADRs方面的報告率為:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃腸炎(1.6％ vs. 0.8％)、單純皰疹(1.8％ vs. 0.7％)以及帶狀皰疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周時，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯合治療組中上呼吸道感染的發生頻率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治療組(22.9％)或巴瑞替尼治療組(22.0％)。巴瑞替尼治療組(1.1％)相對于安慰劑治療組(1.2％) 在嚴重感染發生率方面相似。對于巴瑞替尼，最常見的嚴重感染為帶狀皰疹和蜂窩織炎。長期暴露期間，嚴重感染的發生率保持穩定。臨床試驗中嚴重感染的總體發生率為3.2例每100患者年。 肝轉氨酶升高 對照研究中，截至16周時，接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到谷氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分別發生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰劑治療的患者中分別為1.0％和0.8％。大多數肝轉氨酶升高病例為無癥狀性和一過性。 RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼與可能具有肝臟毒性的藥物聯合給藥，例如甲氨蝶呤，可能會使這些指標升高的發生頻率增加。截至52周時，甲氨蝶呤和巴瑞替尼聯合治療組中ALT和AST升高≥3x ULN的發生頻率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治療組(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治療組(1.9％和1.3％)。 ALT或AST升高的模式和發生率隨著時間的進展保持穩定，包括在長期擴展研究中。 血脂升高 巴瑞替尼治療與血脂參數有劑量依賴性升高，包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。LDL/HDL比率未發生變化。第12周時觀察到血脂參數升高，并且隨后在高于基線的數值保持穩定，包括長期擴展研究中。對照研究中，截至16周時，巴瑞替尼相對于安慰劑觀察到如下比例: ●總膽固醇升高25.17 mmol/L: 分別為49.1％和15.8％。 ●LDL膽固醇升高2 3.36 mmol/L:分別為33.6％和10.3％。 ●HDL膽固醇 升高21.55 mmol/L:分別為42.7％和13.8％。 ●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分別為0.4％和0.5％。 在包含4 mg、2 mg兩個劑量和安慰劑的研究中，截至16周時，分別在48.8％、34.7％和17.8％的患者中報告觀察到總膽固醇升高5.17 mmol/L，與劑量相關。 接受他汀類藥物治療之后，升高的LDL膽固醇下降至治療前水平。 磷酸肌酸激酶(CPK)升高 對照研究中，截至16周時，CPK值升高較為常見。0.8％接受巴瑞替尼治療的患者中發生了顯著升高(>5x ULN)，而接受安慰劑治療的患者中為0.3％。4mg、2mg和安慰劑組中，截至16周時，分別在1.5％、0.8％和0.6％的患者中觀察到CPK升高25xULN，且與劑量相關。大多數升高為一-過性，無需暫停治療。臨床試驗中，未觀察到確認的橫紋肌溶解癥病例。第4周時觀察到CPK升高，并且隨后在高于基線的數值保持穩定，包括在長期擴展研究中。中性粒細胞減少 對照研究中，截至16周時，0.3％接受巴瑞替尼治療的患者發生中性粒細胞計數低于1x10細胞/L,接受安慰劑治療的患者中沒有發生。中性粒細胞計數降低與嚴重感染的發生之間無明顯關聯。但是，在臨床研究中，如果ANC< 1 x 10％細胞/L,治療將被暫停。隨著時間的進展，中性粒細胞計數下降的模式和發生率在低于基線水平的數值保持穩定，包括在長期擴展研究中。血小板增多 在對照研究中，截至16周時，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治療的患者中和1.1％接受安慰劑治療的患者中發生血小板計數升高(高于600x 10細胞/L)。血小板計數的升高與血栓性不良事件之間未觀察到關聯。隨著時間的進展，血小板細胞計數升高的模式和發生率在高于基線水平的數值保持穩定，包括在長期擴展研究中。

【注意事項】 感染 相對于安慰劑，巴瑞替尼治療與感染發生率升高相關，例如上呼吸道感染(見[不良反應] )。RA-BEGIN研究中，相對于巴瑞替尼治療，巴瑞替尼與甲氨蝶呤聯合治療會導致感染頻率升高。在活動性、慢性或復發性感染的患者中，使用巴瑞替尼治療前應該謹慎考慮風險和獲益。如果出現感染，應該密切監測患者，而且如果患者對標準治療無應答，則應該暫停巴瑞替尼治療。在感染痊愈前不得重新開始巴瑞替尼治療。 結核 開始巴瑞替尼治療之前，患者應該接受結核(TB)篩查。巴瑞替尼不應該用于有活動性TB的患者。在之前未接受治療的潛伏TB患者中，開始巴瑞替尼治療之前應考慮進行抗-TB治療。 血液學異常 臨床試驗中，在少于1％的受試者中報告中性粒細胞絕對計數(ANC)<1x10細胞/L、淋巴細胞絕對計數(ALC) <0.5x 10％細胞/L以及血紅蛋白<8g/dL。在患者常規治療期間觀察到ANC< 1 x 109細胞/L、ALC< 0.5x 10％細胞/L或血紅蛋白<8 g/dL時，不應起始治療，或應該暫停治療(見(用法用量] )。 老年類風濕關節炎患者中，淋巴細胞增多的風險會升高。罕見報告患有淋巴增生性疾病的病例。 病毒再激活 臨床研究中報告了病毒再激活，包括皰疹病毒再激活(例如:帶狀皰疹，單純皰疹)的發生(見[不良反應] )。之前接受過生物和傳統DMARDs治療的年齡≥65歲的患者中更常報告帶狀皰疹的發生。如果患者發生了帶狀皰疹感染，則應該暫時停止巴瑞替尼治療，直至癥狀痊愈。 巴瑞替尼開始治療之前應該依據臨床指南進行病毒性肝炎篩查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活動性感染證據的患者被排除在臨床試驗之外。丙型肝炎抗體陽性但是丙型肝炎病毒RNA陰性的患者允許參與研究。乙型肝炎表面抗體和乙型肝炎核心抗體陽性，但是乙型肝炎表面抗原陰性的患者也允許參與研究;應該監測這些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表達。如果檢測出HBV DNA,則應該咨詢肝病醫生是否應該暫停治療。 免疫接種 沒有正在接受巴瑞替尼治療的患者對活疫苗的應答數據。巴瑞替尼治療期間或即將開始巴瑞替尼治療之前，不推薦使用活疫苗或減毒疫苗。在開始巴瑞替尼治療前，建議按照現行免疫接種指南為所有患者接種近期需要接種的所有疫苗。 血脂異常 相對于安慰劑，接受巴瑞替尼治療的患者中血脂參數出現劑量依賴性升高(見(不良反應] )。接受他汀類藥物導致LDL膽固醇下降至治療前水平。開始巴瑞替尼治療之后大約12周應該評估血脂參數，而且隨后應該依據高脂血癥國際臨床指南管理患者。這些血脂參數的升高對心血管疾病發病率和死亡率的影響尚未確定。 肝轉氦酶升高 臨床試驗中，在少于1％的患者中報告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，與甲氨蝶呤聯合治療，相對于巴瑞替尼治療，使得肝轉氨酶水平升高發生的頻率增加(見[不良反應] )。如果患者常規治療期間觀察到ALT或AST升高以及出現疑似藥物導致的肝損傷，則應該暫停巴瑞替尼治療，直至排除該診斷。 惡性腫瘤 類風濕關節炎患者中惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的風險升高。免疫調節藥物可能會增加惡性腫瘤( 包括淋巴瘤)的風險。 臨床數據尚不足以評估暴露于巴瑞替尼之后的惡性腫瘤潛在發生率。正在進行長期安全性評估。 靜脈血栓栓塞 接受巴瑞替尼治療的患者中已報告深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE風險因素的患者，如高齡、肥胖、有DVTPE病史，手術或臥床，應慎用巴瑞替尼。如果出現DVTPE的臨床特征，應暫停巴瑞替尼治療，立即對患者進行評估，并給予適當治療。 實驗室監測 免疫抑制藥物 不推薦與生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制劑聯合用藥，因為無法排除會增加免疫抑制風險。有關巴瑞替尼與強效免疫抑制藥物聯合使用的數據(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、環孢素)有限，當與這些藥物聯合使用時應該謹慎使用(見[藥物相互作用] )。 對駕駛和操作機器能力的影響 巴瑞替尼對駕駛和操作機械的能力未造成影響，或造成的影響可以忽略不計。

【禁 忌】 無相關資料

【包裝單位】 盒

【適用人群】 成人

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠期 研究已經證明JAK/STAT通路與細胞黏附和細胞極性相關，這可能影響早期胚胎發育。目前尚無充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的數據。動物研究顯示具有生殖毒性(見[藥理毒理] )。 巴瑞替尼禁止在妊娠期間使用(見[禁忌])。育齡期女性在接受治療期間以及治療結束后至少1周必須使用有效的避孕手段。如果患者在服用巴瑞替尼期間懷孕，則應該告知患者可能對胎兒造成的風險。 哺乳期 目前未知巴瑞替尼/代謝產物是否會分泌至人乳汁中。動物實驗中獲得的藥效學/毒理學數據已經表明巴瑞替尼會分泌至乳汁中(見[藥理毒理] )。 無法排除對新生兒/嬰兒造成的風險，不應該在哺乳期使用巴瑞替尼。在決定是否停止哺乳或暫停巴瑞替尼治療時，應該考慮到母乳喂養能夠給兒童帶來的獲益以及治療可能給母親帶來的獲益。 生育力 在動物中進行的研究表明接受治療期間，巴瑞替尼治療可能會降低雌性動物的生育力，但是未影響雄性動物的精子形成(見[藥理毒理] )。

【兒童用藥】 尚未確定巴瑞替尼在小于18歲的兒童和青少年中的安全性和療效。

【老年患者用藥】 在年齡≥75歲的患者中的臨床經驗非常有限，年齡為≥65歲或≥75歲未對巴瑞替尼暴露量造成影響(Cmax和AUC)。

【貯 藏】 不超過30℃保存

【藥品類型】 西藥

【批準文號】 H20190039

【有 效 期】 24 月

【生產企業】 Lilly del Caribe, Inc.