【藥品名稱】
通用名稱：氯沙坦鉀片
商品名稱：氯沙坦鉀片(倍怡)
英文名稱：losartan potassium tablets
【主要成份】
本品主要成分為氯沙坦鉀。
化學(xué)名：2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1h- 四唑-5-基)[1，1′ -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1h-咪唑-5-甲醇單鉀鹽。
分子式：c22h22clkn6o
分子量：461.01
【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【適應(yīng)癥/功能主治】 本品適用于治療原發(fā)性高血壓。
【規(guī)格型號】50mg*14s
【用法用量】
1、本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。
2、本品可與或不與食物同時服用。
3、對大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達(dá)到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg可產(chǎn)生進(jìn)一步的降壓作用。
4、對血管容量不足的病人(例如應(yīng)用大劑量利尿劑治療的病人)，可考慮采用每天一次25mg的起始劑量。
5、對老年病人或腎損害病人包括透析的病人，不必調(diào)整起始劑量。對有肝功能損害病史的病人應(yīng)考慮使用較低劑量。
【不良反應(yīng)】
本品上市后已報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：
1.過敏反應(yīng)：血管性水腫(包括導(dǎo)致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及/或面、唇、咽和/或舌腫脹)在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報(bào)道。其中部分病人以前曾因服用包括ace抑制劑在內(nèi)的其他藥物而發(fā)生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克-舍恩萊因(亨-舍二氏)紫癜已有極少報(bào)道。
2.胃腸道反應(yīng)：肝炎(少有報(bào)道)，肝功能異常，嘔吐。
3.一般失調(diào)和給藥部位狀況：不適。
4.血液系統(tǒng)：貧血, 血小板減少(少有報(bào)道)。
5.肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛，關(guān)節(jié)痛。
6.神經(jīng)/精神系統(tǒng)：偏頭痛，癲癇大發(fā)作,味覺障礙。
7.生殖系統(tǒng)失調(diào)：勃起功能障礙/陽萎。
8.呼吸系統(tǒng)：咳嗽。
9.皮膚：蕁麻疹，瘙癢，紅皮病。光敏感性。
10.高鉀血癥和低鈉血癥已有報(bào)道。
【禁 忌】對本品任何成份過敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1、過敏反應(yīng)：血管性水腫。
2、低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào) 血管容量不足的病人(例如應(yīng)用大劑量利尿藥治療的病人)，可發(fā)生癥狀性低血壓。在使用本品治療前應(yīng)該糾正這些情況，或使用較低的起始劑量。 應(yīng)當(dāng)注意，在腎功能不全，伴或不伴有糖尿病的患者中常見電解質(zhì)平衡失衡。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中進(jìn)行臨床研究，氯沙坦鉀治療組高鉀血癥的發(fā)生率較安慰劑組高；然而，幾乎沒有患者因高鉀血癥中斷治療)。
3、肝功能損害 藥代動力學(xué)資料表明，肝硬化病人氯沙坦的血漿濃度明顯增加，故對有肝功能損害病史的病人應(yīng)該考慮使用較低劑量。
4、腎功能損害 由于抑制了腎素?血管緊張素系統(tǒng)，已有關(guān)于敏感個體出現(xiàn)包括腎衰在內(nèi)的腎功能的變化的報(bào)導(dǎo)；停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復(fù)。 對于腎功能依賴于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性的病人（如嚴(yán)重的充血性心力衰竭病人），應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療可引起少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥以及（罕有）急性腎功能衰竭和/或死亡。使用氯沙坦治療也有類似報(bào)道。 對于雙側(cè)腎動脈狹窄或只有單側(cè)腎臟而腎動脈狹窄的病人，影響腎素?血管緊張素系統(tǒng)的其他藥物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有類似的報(bào)導(dǎo)。停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復(fù)。
【兒童用藥】已經(jīng)在年齡>1 個月至 16 歲的高血壓兒童中建立本品的抗高血壓作用。來自于足夠的兒童及成人對照研究和在兒童中使用的文獻(xiàn)報(bào)道的證據(jù)都支持本品在這些年齡組的運(yùn)用。 對 50 例高血壓兒童，年齡在>1 個月至<16 歲，每天一次口服氯沙坦劑量約為 0.54-0.77mg/kg（平均劑量），進(jìn)行氯沙坦的藥代動力學(xué)研究。在所有年齡組，氯沙坦均形成活性代謝物。總的說來，氯沙坦和它的活性代謝物的藥代動力學(xué)在所研究的各年齡組之間相似，與已有的成人藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)一致。 一項(xiàng)由 177 例年齡在 6-16 歲的高血壓兒童參加的臨床研究，體重≥20kg 至＜50kg 的病人，每天服用 2.5, 25 或 50mg 的氯沙坦，體重≥50kg 的病人每天服用 5, 50 或 100mg 的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血壓，并呈劑量相關(guān)性。在所有的亞組人群（例如：年齡,tanner 分期, 性別，種族）均觀察到氯沙坦的劑量相關(guān)性。然而所研究的最低劑量，2.5mg和 5mg， 相當(dāng)于平均每天 0.7mg/kg 的劑量,并沒有表現(xiàn)出與其他劑量一致的抗高血壓作用。在這項(xiàng)研究中，本品通常耐受性良好。 對于能吞咽片劑，體重在≥20kg 至＜50kg 的病人，推薦劑量為每天一次25mg。最大劑量可以增加到每天一次 50mg。對于體重＞50kg 的病人，起始劑量為每天一次50mg。最大劑量可以增加到每天一次100mg。 對血管容量不足的兒童病人，在服用本品前應(yīng)該糾正這些狀況。 兒童病人的不良事件情況與成人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相似。 不推薦在腎小球?yàn)V過率＜30ml/min/1.73m的兒童，肝臟受損的兒童中使用本品。由于沒有在新生兒中使用的數(shù)據(jù)，也不推薦使用本品。
【老年患者用藥】在臨床研究中本品的有效性和安全性沒有年齡差異。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1、孕婦用藥 當(dāng)孕婦在懷孕中期和后期用藥時，直接作用于腎素?血管緊張素系統(tǒng)的藥物可引起正在發(fā)育的胎兒損傷，甚至死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)懷孕時，應(yīng)該盡早停用本品。 盡管沒有懷孕婦女使用本品的經(jīng)驗(yàn)，但使用氯沙坦鉀進(jìn)行的動物研究已證明有胎兒及新生兒損傷和死亡，其機(jī)制被認(rèn)為是通過藥物介導(dǎo)而對腎素?血管緊張素系統(tǒng)作用所致。人類胎兒從懷孕中期開始的腎灌注，取決于腎素?血管緊張素系的發(fā)育，因此，如果在懷孕的中期和后期應(yīng)用本品，對胎兒的危險(xiǎn)會增加。
2、哺乳期婦女用藥 尚不知道氯沙坦是否經(jīng)人乳分泌。由于許多藥物可經(jīng)人乳分泌，而對哺乳嬰兒產(chǎn)生不良作用，故應(yīng)該從對母體重要性的考慮來決定是停止哺乳還是停用藥物。
【藥物相互作用】在臨床藥動學(xué)的研究中，已確認(rèn)和氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西米替丁、苯巴比妥、酮康唑和紅霉素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報(bào)道利福平和氟康唑可降低活性代謝產(chǎn)物水平。這些相互作用的臨床結(jié)果還沒有得到評價(jià)。 1.與其他抑制血管緊張素 ii 及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥(如：螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶，阿米洛利)、補(bǔ)鉀劑、或含鉀的鹽代用品合用時，可導(dǎo)致血鉀升高。 2.與其他影響鈉排泄的藥物一樣，鋰的排泄可能會減少。因此如果鋰鹽和血管緊張素 ii 受體拮抗劑合用，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血清鋰鹽水平。 3.非甾體抗炎藥物（nsaids）包括選擇性環(huán)氧合酶-2 抑制劑（cox-2 抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此，血管緊張素 ii 受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的抗高血壓作用可能會被 nsaids 包括 cox-2 抑制劑削弱。 4.對一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環(huán)氧合酶-2 抑制劑治療的有腎功能損害的病人（如：老年或容量不足的病人，包括正在接受利尿劑治療的病人），同時服用血管緊張素ii 受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能導(dǎo)致進(jìn)一步的腎功能損害，包括可能發(fā)生急性腎功能衰竭。這些作用通常是可逆的。因此，對腎功能不全的患者進(jìn)行聯(lián)合用藥治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。
【藥物過量】關(guān)于人類用藥過量的資料很少。用藥過量最可能的表現(xiàn)將是低血壓和心動過速。由于副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))的興奮，可發(fā)生心跳過緩。如果發(fā)生癥狀性低血壓，應(yīng)該給予支持療法。 氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物都不能通過血液透析而清除。
【藥理毒理】 1、作用機(jī)制 血管緊張素 ii 是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強(qiáng)效的血管收縮劑， 在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素 ii 在多種組織內(nèi)與 at1 受體結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實(shí)另一種血管緊張素 ii 受體亞型為 at2，但它對于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。 氯沙坦為合成的、強(qiáng)效口服活性藥物。結(jié)合試驗(yàn)和藥理學(xué)生物檢測證明它能與 at1 受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(e?3174)可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素 ii 所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素 ii拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。 氯沙坦可選擇性地作用于 at1 受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶 ii)。所以，與阻斷 at1 受體無直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫(氯沙坦 1.7%安慰劑 1.9%)與氯沙坦無關(guān)。 2、毒理研究 雄性小鼠口服氯沙坦鉀其 ld50 為 2248mg/kg(6744mg/m)(是推薦的成人每天最大劑量的1124 倍 )。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為 1000mg/kg(3000mg/m)和2000mg/kg(11800mg/m),分別是推薦成人（按 50kg 體重計(jì)算）每天最大劑量的 500 倍和 1000倍。 通過對猴子進(jìn)行三個月，大鼠和狗進(jìn)行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗(yàn)來評價(jià)氯沙坦鉀的潛在毒性，未發(fā)現(xiàn)會阻礙在治療劑量水平上服藥。 給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時間分別達(dá) 105 周和 92 周時，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。 體外堿洗脫試驗(yàn)和染色體畸變試驗(yàn)表明，使用相當(dāng)于人用推薦治療劑量所能達(dá)到的最大血漿濃度的 1700 倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。 每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀 150 和 300mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品對生殖能力有影響。 氯沙坦鉀對大鼠胚胎和新生兒會產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度較高。
【藥代動力學(xué)】
1、吸收：本品口服吸收良好，經(jīng)首過代謝后形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物；生物利用度約為 33%。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度分別在 1 小時及 3?4 小時達(dá)到峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。
2、分布：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率≥99%，主要是與白蛋白結(jié)合。氯沙坦的分布容積為 34 升。在大鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究顯示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。 代謝：靜脈注射或口服氯沙坦后，約 14%的劑量會轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。經(jīng)靜脈注射或口服14c標(biāo)記的氯沙坦鉀，循環(huán)血漿中的放射活性主要來自于氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。試驗(yàn)中，約 1%的個體僅有很少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。 除活性代謝產(chǎn)物外，也有非活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，包括丁基側(cè)鏈羥化產(chǎn)生的兩種主要代謝產(chǎn)物和少量的 n-2 葡萄糖苷酸四唑。
3、消除：氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別為 600 毫升/分鐘和 50 毫升/分鐘。腎清除率分別為 74 毫升/分鐘和 26 毫升/分鐘。口服氯沙坦鉀時，約 4%的劑量以原形經(jīng)尿液排泄，6%的劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿液排泄。口服氯沙坦鉀達(dá) 200mg 時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)為線性。 口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多級指數(shù)下降，終末半衰期分別為 2小時和 6-9 小時。每日一次給藥 100mg 時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中均無明顯蓄積。 氯沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。人口服14c 標(biāo)記的氯沙坦時，35%的放射活性出現(xiàn)在尿中，58%出現(xiàn)在糞便。對人靜脈注射14c 標(biāo)記的氯沙坦時，尿和糞便中的放射活性分別為43%和 50%。
【貯 藏】密封。
【包 裝】14片/盒。
【有 效 期】24 月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字h20070264
【生產(chǎn)企業(yè)】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
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