【商品名】艾斯能/Exelon
【通用名】利斯的明透皮貼劑
【漢語拼音】LiSiDiMingTouPiTieJi
【英文名】Rivastigmine transdermal patch
【主要成份】利斯的明
【性狀】本品為圓形貼劑，背襯層為米色，貼劑的底部印有4.6mg（5cm2）：“AMCX”;9.5mg（10cm2）：“BHDI”
【適應癥】用于治療輕、中度阿爾茨海默病的癥狀。
【用法用量】應該由具有阿爾茨海默病診治經驗的醫生開始治療和監督，應根據目前的指南做出診斷，建議在護理者的定期給藥并監測治療下開始利斯的明的治療。
起始劑量
治療的其實劑量為4.6mg/24小時，每天一次。
維持劑量
至少治療4周后，如果治療醫生認為耐受性良好，劑量應有4.6mg/24小時每天一次增加至9.5mg/24小時每天一次（每日推薦有效劑量），若顯示持續治療使患者獲益，應維持此劑量治療。
劑量調整
9.5mg/24小時每天一次是推薦的每日有效劑量，若顯示持續治療使患者獲益，應維持此劑量治療。
應定期重新評估利斯的明的臨床獲益，當以最佳劑量治療缺乏療效時，也應該考慮停藥。
中斷治療
如果觀察到消化系統不良反應和/或存在錐體外系癥狀加劇（如震顫），則應暫時中斷治療，直至不良反應好轉。如果治療中斷不超過3天，則透皮貼劑可恢復至相同的劑量。否則，應使用4.6mg/24小時每天一次的劑量重新開始治療。
【不良反應】
不良反應信息來自利斯的明透皮貼劑4.6mg/24小時、9.5mg/24小時、13.3mg/24小 時、17.4mg/24小時規格產品的全球臨床研究數據。13.3mg/24小時、17.4mg/24小時規格產品尚未在中國上市。沒有這兩個規格產品的中國人群臨床研究數據。
接受利斯的明透皮貼劑9.5mg/24小時治療患者的藥物不良事件的總體發生率低于接受利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的患者。惡心和嘔吐是接受利斯的明/卡巴拉汀治療患者中最常見的不良事件。利斯的明透皮貼劑17.4mg/24小時*與膠囊組的發生率相似。但是，上述兩類不良事件的發生率在利斯的明透皮貼劑9.5mg/24小時治療組均明顯較低。
報告的最常見的藥物不良反應是胃腸道反應，包括惡心和嘔吐。尤其是在藥物劑量調整期間。
按照下列分類
標準對表1和2中不良反應的發生率進行劃分（最常見的不良反應置首）： 十分常見(≥10%)；常見(1%?10%，含1%)；偶見(0.1%?1%，含0.1%)；罕見(0.01%?0.1%，含0.01%)；十分罕見(<0.01%)，包括個例報告。
表1隨機對照臨床研究中報告的藥物不良反應，來自2687例阿爾茨海默病患者隨機分配接受各種劑量利斯的明透皮貼劑（4.6mg/24小時、9.5mg/24小時、13.3mg/24小時*、17.4mg/24小時*）治療24-48周
來自上市后自發性報告的藥物不良反應
基于上市后自發性報告，確定了下述其他藥物不良反應。因為這些報告由規模未知的人群自愿報告，不可能始終可靠地評估其發生率。
罕見報告：高血壓、用藥部位過敏、瘙癢、皮疹、紅斑、蕁麻疹、水皰、過敏性皮炎。
十分罕見報告：心動過速、房室傳導阻滯、房顫、胰腺炎、癇性發作、帕金森癥狀加重。
發生率未知：肝炎、坐立不安、病態竇房結綜合征、肝功能檢測異常、彌散性皮膚過敏反應、錐體外系癥狀、震顫、夢魘。
使用利斯的明/卡巴拉汀口服制劑出現的其他藥物不良反應
十分罕見：嚴重嘔吐導致的食管撕裂。
罕見：心絞痛、心肌梗死、十二指腸潰瘍。
常見：意識障礙。
接受利斯的明透皮貼劑治療的阿爾茨海默病患者的全球臨床試驗信息
阿爾茨海默病患者接受利斯的明透皮貼劑治療后，報告出現下列不良反應。
表2 —項為期24周，在輕至中度阿爾茨海默病患者中進行的雙盲、安慰劑對照的利斯的明透皮貼劑臨床試驗中報告的藥物不良反應(在所有利斯的明透皮貼劑組中任一組高于2%發生率的，均標出）
以下為在中國注冊的研究中阿爾茨海默癡呆患者應用利斯的明透皮貼劑治療后的不良反應
表3 以首選術語和治療組（安全人群）為依據，最常見的不良事件（在任何治療組中至少在3%以上）
用藥部位反應（皮膚刺激）
在雙盲對照臨床試驗中，用藥部位反應的嚴重程度多為輕度到中度。在使用利斯的明透皮貼劑的患者中，用藥部位皮膚反應導致停藥的發生率≤2.3%。在中國和日本患者中的發生率分別是4.9%和8.4%。
根據研究者評級皮膚刺激量表單獨采集皮膚刺激病例。在雙盲對照臨床試驗中。觀察到的皮膚刺激病例，大多是輕微或輕度。評為重度者在利斯的明透皮貼劑治療患者中不超過2.2%。在使用利斯的明透皮貼劑日本患者雙盲對照臨床試驗中不超過3.7%。可見【注意事項】-用藥部位反應和皮膚反應。
【注意事項】
藥物誤用和用藥錯誤導致的藥物過量
利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯誤可導致嚴重的不良反應：部分患者需要住院治療但很少導致死亡（見藥物過量）。大多數藥物誤用和用藥錯誤的病例與在應用新貼劑時未去除原有貼劑，以及在同一時間應用多塊貼劑有關。應指導患者及其護理者根據利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導用藥（見用法用量）。 胃腸道異常
不良反應的發生率和嚴重程度通常隨劑量増加而增加．尤其是在劑量發生變化時。如果停止治療超過3天．應重新開始應用利斯的明透皮貼劑4．6mg／24小時治療。開始用藥和／或增加劑量時，可能會出現胃腸道反應．如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑。如果患者因長時間嘔吐或腹瀉出現脫水體征或癥狀應及
時給予治療，可給予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導致嚴重后果（見不良反應）。
體重下降
爾茨海默病患者在應用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明卡巴拉汀）時可能會出現體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間．應監測患者體重。
心動過緩
利斯的明可能會引起心動過緩．這是發生尖端扭轉型室速的一種風險因素，主要發生于存在風險因素的患者中。存在尖端扭轉性室速發生高風險的患者建議謹慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起QT間期延長和或尖端扭轉性室速藥物的患者。
其他膽堿能活性増加的不良反應
與其他膽堿能藥物一樣．在使用利斯的明透皮貼劑時，對下列患者應慎重：
病態竇房結綜合征或傳導阻滯（竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯）患者（見【不良反應】）。
活動性胃潰病或十二指歷潰病患者。或其易感患者。因為胃酸分泌將會增多。
尿路梗阻和癲癇的易感患者因為擬膽堿藥物可能會誘發或加重這些疾病。
既往有哮或阻塞性肺疾病病史患者。
同其他破藥物一樣，利斯的明／卡巴拉汀可誘導或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明卡巴拉汀沿的有認知功能障礙的帕金森患者中（該適應癥尚未在中國獲批），發現帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。 作為一膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明／卡巴拉汀有可能増加珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
用藥部位和皮膚反應
利斯的透貼劑的皮膚用藥部位可能出現不良反應，通常是輕至中度反應（見不良反座）。這些反應自身并非對藥物過敏的標表現。但是，利斯的明透皮貼劑可導致過敏性接觸性皮炎。
如果用藥部位皮膚反應面積超過貼劑大小，或存在局部反應加重的跡象（如紅斑、水腫丘疹、水皰等增加），或者在去除貼劑后48小時癥狀無明顯改善．則應懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現這種情況時，應終止治療（見【禁忌】）。
如果患者應用利斯的明透皮貼劑治療時．出現提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應，但如果患者仍需要利斯的明／卡巴拉汀治療時，可在過敏試驗陰性及嚴密醫學監測的前提下轉換為口服艾斯能膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對利斯的明／卡巴拉汀過敏的患者可能不能應用利斯的明／卡巴拉汀的任何劑型。
已有上市后個例報告稱患者應用利斯的明／卡巴拉河后出現彌散性皮膚過敏反應（與用藥途徑（口服、經皮）無關）。出現這種情況時，應終止治療（見禁忌）。應對患者及護理者進行相應指導。
特殊人群
·體重低于50kg的患者可能會出現更多的不良反應，同時更可能由于不良反應而停藥。應謹慎調整劑量．并監測這類患者的不良反應（如過度惡心或嘔吐）：如果出現此類不良反應則應考慮減量（見用法用量）。
·肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會出現更多的不良事件應該于密切隨訪條件下．按照患者個體耐受性進行推薦劑量遞增。尚未進行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進行貼劑劑量遞増時應特別謹慎。（見用法用量）和（藥代動力學）。
駕駛和機器操作
阿爾茨海默病可能會逐漸導致患者的駕駛能力和機器操作能力損傷。利斯的明卡巴拉江可誘發頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和増加劑量時。因此，對于接受利斯的明／巴拉河治療的癡呆患者，治療醫師應常規評估其持續駕駛和操作復雜機器的能力。
【禁忌】
禁用本品的患者包括：
·已知對利斯的明卡巴拉汀，其它氨基甲酸衍生物或輔料過敏的患者（見成份）；
·使用利斯的明透皮貼劑后出現提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應的患者（見注意事項）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡期婦女
尚未有利斯的明對育齡期婦女有影響的信息。
妊娠
在孕婦中未進行充分的良好對照研究。在妊娠動物中．利斯的明和/或代謝產物可以穿透胎盤。但在人類中是否發生尚未知曉。在娠大鼠和家兔中進行的口服給藥生研充及有發現致畸證據。由于動物生育研究并不能完全預測人體反應，懷孕期間只有在明確需要時才使用本藥物。
哺乳期
口服給藥后，利斯的明/卡巴拉汀及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代謝物的水平大約是其母鼠血濃度的兩倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否會分泌到人乳汁中。由于很多藥物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明貼劑有可能使被哺乳的嬰兒發生嚴重不良反應，應該綜合考慮藥物對母親的重要性以決定是終止哺乳或是終止藥物。
生育
在雌性和雄性大鼠中，無論是父母或父母的后代，其生育或繁殖表現，都沒有發現由利斯的明造成的不良影響。尚未有利斯的明對人類生育有影響的信息。
【兒童用藥】
不推薦在兒童和不足18歲的青少年中應用利斯的明透皮貼劑。
【老年用藥】
利斯的明透皮貼劑臨床研究中受試者總數中8％為65歲及以上患者，5％為75歲及以上患者，在這些受試者與較年輕受試者之間沒有觀察到安全性或有效性存在明異。其他臨床經驗報告也沒有發現較年長與較年患者之間存在療效差異，但不能排除一些年較高的個體患劑者敏感性更高。
【藥物相互作用】
未對利斯的明透皮貼劑進行專門的藥物相互作用研究。
利斯的明卡巴拉汀主要通過酯酶的水解作用進行代謝。通過主要細胞色素酶P450同工酶代謝很少．因此預計不會與通過這些酶代謝的藥物發生藥代動力學相互作用，因預期藥物相互作用而不建議聯合使用的藥物
甲氧氯普胺
鑒于可能出現的錐體外
系相加效應．不建議聯合使用甲氧氯普胺和利斯的明/卡巴拉汀作用于膽堿能系統的藥物。
作用于膽堿能系統的藥物
鑒于利斯的明/卡巴拉河汀的藥效動力學效應，利斯的明/卡巴拉汀不應與其它擬膽堿藥物聯合應用。因為可能有相加效應。利斯的明卡巴拉河還可能干擾抗膽堿藥物的活性（例如：奧昔布寧、托特羅定）。
琥珀酰膽堿型肌松劑
作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間，利斯的明/卡巴拉汀可以增強琥珀酰膽堿型肌劑的作用。
需考慮的已觀察到的相互作用
β－阻斷劑
已在多種B－阻斷劑（包括阿替済爾）和利斯的明/卡巴拉河的聯合用藥中報告了相加效應導致的心動過緩（可導致暈厥）。預計心臟選擇性β－阻斷劑的風險最大，但在使用其他β－阻斷的患者中也有過此類報告。
與尼古丁的相互作用
群體藥代動力學分析顯示，在阿爾茨海默病患者（n＝75名吸煙者．549名非吸煙者）中．劑量最高為12m9天的利斯的明卡巴拉河汀膠囊ロ服給藥后，使用尼古丁可使利斯的明卡巴拉口服清除率增加23％。
與常見合用藥物的相互作用
在健康受試者中進行的研究表明，未發現利斯的明/卡巴拉河與地高辛，華法林、安定或氯西汀發生藥代動力學相互作用。利斯的明卡巴拉汀給藥并不影響華法林誘導的凝血酶原時間增加。地高辛和利斯的明/卡巴拉河合用后，未發現對心臟傳導產生不良影響。
利斯的明/卡巴拉汀與常用處方藥物合用時并沒有改變利斯的明/卡巴拉汀的藥物動力學或出現有臨床意義的不良事件增加，如抑酸藥、止吐藥、降糖藥、中樞性降壓藥、鈣離子拮抗劑、肌肉收縮藥、抗心絞痛藥物、非甾體抗炎藥、雄激素、止痛藥、苯二氮卓類藥物和抗組胺藥。
【藥物過量】
癥狀
大多數意外藥物過量的病例沒有出現任何臨床體征或癥狀，幾乎所有患者與持續應用利斯的明／卡巴拉汀治療相關。出現的癥狀包括：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛．頭暈、震顏、頭痛、嗜睡、心動過緩，意識模糊、多汗、高血壓、幻覺和不適。膽堿酯醇抑制劑過量可導致膽堿能危象，其特點為嚴重惡心、眍吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、驚厥。可能出現肌肉無力，如
涉及呼吸肌則可能導致死亡。根據已知的肥堿酯酶抑制劑對心率的迷走神經作用，也可能會出現心動過緩和/或暈厥。
上市后報告顯示（在臨床試驗中少見）由于誤用/用藥錯誤（同一時間應用多塊貼劑）導致了透皮貼劑藥物過量。利斯的明藥物過量有極少量的致死案例報道．且其與使用利斯的明的關系尚不明確藥物過量的癥狀和預后因人而異．結果的嚴重程度和藥物過量的程度無可預見。
治療
由于貼劑中利斯的明的血漿半衰期大約為3.4小時，乙酰膽堿酯酶抑制作用大約為9小時。若發生無癥狀的藥物過量．應立即去除所有利斯的明透皮貼劑，并在以后的24小時不再應用貼劑，在伴惡心和嘔吐的藥物過量情況下，可考慮應用止吐藥。必要時，對其他不良反應給予對癥治療。
對于大量藥物過量，可應用阿托品。推薦硫酸阿托品起始劑量為0.03mg/kg靜脈輸注，然后根據患者臨床反應決定后續劑量，不推薦將東茛菪堿作為解毒劑。
【貯藏】25℃以下保存。將本品置于原包裝袋中，直到使用時取出。避免兒童誤取。
【有效期】2年。
【生產企業】LTS Lohmann Therapie-Systeme AG
