【藥品名稱】
通用名稱:甲苯磺酸尼拉帕利膠囊
商品名稱:則樂
英文名稱:Niraparib Tosylate Capsules
漢語拼音: Jiaben Huangsuan Nilapali Jiaonang

【成份】
本品活性成分為甲苯磺酸尼拉帕利
化學名稱: 2-[4-(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸鹽一水合物
分子式: C19H20N4O·C7H8O3S·H2O
分子量: 510.61

【性狀】
本品內容物為白色至類白色粉末。

【適應癥】
本品適用于鉑敏感的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

【規格】
100mg (按C19H20N4O計)

【用法用量】
本品應在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生的指導下使用。
劑量
本品推薦劑量為每天一次口服 300mg,直至出現疾病進展或不可耐受的不良反應。
建議患者在每天大致相同時間服藥，應整粒吞下。本品可在進餐或空腹時服用。睡前給藥可能會控制惡心。
患者應在含鉑化療結束后的8周內開始本品治療。
如果患者嘔吐或漏服一劑，不應追加劑量，而應在第二天的常規時間服用下一次處方劑量。
劑量調整
針對不良反應的劑量調整
在表1中提供不良反應的處理建議。 通常情況下，建議首先暫停治療(但暫停治療應不超過28天)，至不良反應緩解，然后在相同劑量下重新開始治療。如果再次發生不良反應，建議下調劑量。如果28天給藥暫停后不良反應仍持續，建議停用本品。!如果暫停給藥和下調劑量無法控制不良反應，建議永久停藥。
基于不良反應進行劑量下調。建議劑量下調首先從每天3粒膠囊(300mg)減少至每天2粒膠囊(200mg)。如果需要進一步下調劑量，可第二次下調劑量，從每天2粒膠囊(200mg)減少至每天1粒膠囊( 100mg)。容針對不良反應的推薦劑量調整在表1和表2中列出。
低體重患者
NOVA研究中，約25％的患者體重低于58kg,并且約有25％的患者體重大于77kg。低體重患者(78％)中3或4級藥物相關不良反應的發生率大于高體重患者(53％)。僅有13％的低體重患者在第3個療程(28天為1個療程)之后仍保持300 mg劑量。對于體重低于58 kg的患者，可考慮200 mg的起始劑量。
特殊人群用藥
肝功能損害
對于輕度或中度肝功能損害的患者，不需要調整劑量，目前尚無重度肝功能損害患者的數據，這些患者應慎用(參見[藥代動力學] )。
腎功能損害
對于輕度或中度腎功能損害的患者，無需調整劑量。 目前尚無接受血液透析治療的重度腎功能損害或終晚期腎病患者的數據:這些患者應慎用（參見[藥代動力學]）。
兒童
尚未確定本品在18歲以下兒童和青少年中的安全性和療效。
5老年人
對于老年患者(≥65歲)，無需調整劑量。 年齡≥75歲的患者臨床數據有限。

【不良反應】
由于臨床試驗在各種不同條件下進行，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率直接比較，且不能反映臨床實際應用中的不良反應發生率。
在試驗1 (NOVA)中，已在367例鉑敏感復發性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌患者中研究本品單藥治療(300 mg每天一一次)的安全性。試驗1中不良反應導致69％的患者減量或暫停用藥，其中頻率最高的是血小板減少癥(41％)和貧血(20％)。試驗1中因不良反應導致的永久停藥率為15％。這些患者接受本品治療的中位暴露期為250天。

【禁忌】
對本品活性成份或任何輔料產生的超敏反應。

【注意事項】
血液學不良反應
在NOVA研究中，接受本晶治療的患者的基線血液學參數必須符合以下標準:中性粒細胞絕對計數(ANC) ≥1.5x109/L:血小板≥100x10/L， 且血紅蛋白≥9 g/dL.在接受本品治療的患者中，已有發生血液學不良反應(血小板減少癥、貧血和中性粒細胞減少癥)的報告。在NOVA研究中，367例患者中有48例(13％)發生出血事件，且伴有血小板減少癥:除了世例嚴重不良反應全血細胞減少癥伴3級瘀斑和血腫以外，其余所有出血事件均并發1到2級的血小板減少癥。在基線血小板計數低于180x109/L 的患者中，血小板減少癥的發生更為常見。接受本品治療且基線血小板較低(<180x109/L)的患者中約有76％發生任何級別的血小板減少癥，且這些患者中，45％ 發生3/4級血小板減少癥。在小于1％的接受本品治療的患者中觀察到全血細胞減少癥。如果患者發生的重度持續性血液學毒性反應(包括全血細胞減少癥)，包括暫停用藥后28天內未好轉，應停用本品。
第一個月內每周檢測一次全血細胞計數，在接下來10個月的治療中每月監測一次，在此之后，建議定期監測治療期間任何血液學參數的具有臨床意義的變化(參見[用法用量] )。
如果患者發生重度持續性血液學毒性反應，且在暫停用藥后 28天內仍來好轉，應停用本品。
基于血小板減少癥的風險，應慎用抗凝劑和已知會降低血小板計數的藥品(參見[不良反應] )。
骨髓增生異常綜合征1急性髓性白血病(MDS/AML)
在接受本品或安慰劑治療的患者中，已有少量患者報告了MDS/AML，其中包括導致死亡的病例。在關鍵3期國際試驗(NOVA)中，接受本品治療的患者(1.4％) 中MDSAML的發生率與接受安慰劑治療的患者(1％)相似。臨床研究中接受本品治療的共751名患者中7例(0.9％)發生MDS/AML.
患者在發生MDS/AME之前的接受本品治療持續時間從I個月到大于2年不等。病例為典型的繼發性、癌癥治療相關MDS/AML.所有患者既往接受過含鉑化療，并且有些患者還接受過其他DNA損傷藥物和放療。部分患者具有骨髓發育不良的病史。
如果患者在本品治療過程中確認MDS和/或AML,應停止本品治療，并接受其他適當的治療。
高血壓，包括高血壓危象
在接受本品治療的患者中，已有發生高血壓包括高血壓危象的報告。在開始本品治療前，患者的既有高血壓應得到充分的控制。第一年內每月監測一次血壓，在此之后，在本品治療期間應定期監測。
如必要，應采用降壓藥以及調整本品劑量的方式控制高血壓(參見[用法用量])。在臨床試驗接受本品治療期間，患者在每個28天療程的第1天測量血壓。在大多數情況下，采用標準降壓治療并伴或不伴本品劑量調整可充分控制高血壓(參見[用法用量])。在高血壓危象病例或降壓治療無法充分控制的高血壓，則應停用本品。
妊娠/避孕
處于妊娠期或不愿意在治療期間以及接受最后次給藥后1個月內采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不應使用本品。對于有生育能力的女性在接受本品治療之前應進行妊娠試驗。
對駕駛和機械操作能力的影響
本品對駕駛和機械操作能力具有中度影響。服用本品的患者可能發生無力、疲乏和頭暈。發生這些癥狀的患者應謹慎駕駛或操作機械。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前尚無或僅有有限數量的本品在妊娠期女性中應用的數據。尚未開展動物生殖和發育毒性研究。但是，基于其作用機制，在對妊娠期女性應用的情況下，本品可引起胚胎或怡兒損害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期間使用本品。
哺乳
關于人類乳汁中是否存在尼拉帕利或其代謝產物是否會通過血乳屏，障進入乳汁，是否對母乳喂養的嬰兒或乳汁產量的影響，目前尚無可用數據。但由于本品有對母乳喂養的嬰兒造成嚴重不良反應的潛在可能性，建議哺乳期女性在接受本品治療期間和最后一次給藥后6個月內避免進學行母乳喂養。
具有生育能力的女性在治療期間不應妊娠，且在治療開始時應處于非妊娠狀態。建議有生育能力的女性在接受治療之前應進行妊娠試驗。
具有生育能力的女性在本品治療期間和末次給藥后6個月內必須采取有效的避孕措施。
生育力
基于動物研究，對于具有生育能力的男性，本品可能損害其生育能力(參見[藥理毒理] )。

【兒童用藥】
目前尚未在兒童患者中確認本品的安全性和有效性。

【老年用藥】
在試驗1(NOVA)中，35％的患者年齡≥65歲，8％的患者年齡≥75歲。總體而言，未觀察到本品的安全性和有效性在這些患者與較年輕患者之間存在差異，但不能排除一些老年人會更敏感。

【藥物相互作用】
尚未對本品進行正式的藥物相互作用研究。
體外研究
折CYP抑制：尼拉帕利或其主要代謝產物MI均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制劑。
CYP誘導：尼拉帕利或MI均不是CYP3A4誘導劑。尼拉帕利在體外是CYPIA2的弱誘導劑。
代謝底物:尼拉帕利是體內羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基轉移酶(UGT)的一種底物。
轉運蛋白系統抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP) 的一種弱抑制劑，但不抑制P-糖蛋白((P-gp)或膽酸鹽外排轉運蛋白(BSEP)。M1不是P-gp、BCRP或BSEP的抑制劑。尼拉帕利或MI均不是有機陰離子轉運多肽(OATP) IB1、 OATP 1B3或有機陽離子轉運蛋白(OCT)1，有機陰離子轉運蛋白(OAT) 1、OAT3或有機陽離子轉運蛋白(OCT)2的抑制劑。
轉運蛋白系統底物:尼拉帕利是P-g和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP的底物。代謝產物MI不是P-gp、BCRP或BSEP的底物。尼拉帕利或MI均不是有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1、OATP 1B3或有機陽離子轉運蛋白(OCT) 1,有機陰離子轉運蛋白(OAT) 1、OAT3或有機陽離子轉運蛋白(OCT) 2的底物。

【藥物過量】
目前對于本品過量用藥事件尚無特殊治療，過量用藥的癥狀尚未確如果發生過量用藥，醫護人員 應采取對癥支持治療。

【臨床試驗】
試驗1（NOVA）是一項雙盲、安慰劑對照試驗，鉑敏感復發性上性卵巢粥$輸卵管癌或原發性腹膜癌患者(n=553)在末次治療后8周內以2:1的比例隨機化進入本品300mg每天一次口服組或匹配安慰劑組。所有患者均接受過至少2次既往含鉑化療方案，并且在末次含鉑化療后達到緩解(完全緩解或部分緩解)。
隨機化分層因素包括：倒數第2次含鉑治療后疾病出現進展的時間(6個月至<12個月和≥12個月)、倒數第2次或最近期含鉑治療方案中聯合使用貝伐單抗(是/否)、以及末次鉑治療期間的最佳應答(完全緩解和部分緩解)。基于BRCA分析結果，將具備入選資格的患者分配至兩個隊列之一。將發生有害(deleterious) 或疑似有害(suspecteddeleterious)胚系BRCA突變(gBRCAmut)的患者分配至胚系BRCA突變(gBRCAmut)隊列(n=203)，并將無胚系BRCA突變的患者分配至非-gBRC4mut隊列(n=350)。
主要療效指標為PFS (無進展生存期)主要通過根據 RECIST (實體瘤應答評價標準，版本1.1)進行的獨立中心評估確定。在某些情況下，也可應用RECIST以外的標準，如臨床體征、 癥狀和CA-125 升高。
接受本品治療的患者年齡范圍為57-64歲，接受安慰劑治療的患者年齡范圍為58-67歲。86％ 的患者為白人。基線時，67％ 接受本品的患者以及69％接受安慰劑的患者的ECOG為0元約40％的患者在美國或加拿大招募，51％的患者對末次含鉗治療產生完全緩解，兩組中39％的患者自倒數第2線含鉑治療以來的間期為6-12個月。26％本品治療的患者和31％安慰劑治療的患者既往接受過貝伐單抗治療。約有40％的患者已接受過3線或更多線的治療。
試驗證明，gBRCAmat 隊列和非-gBRCAmut 隊列中，隨機分入尼拉帕利組的患者的PFS相比安慰劑組有統計學顯著性的改善(表5，和圖1和2)。

【藥理毒理】
藥理作用
尼拉帕利是一種多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制劑。PARP在DNA修復中起作用。體外研究顯示，尼拉帕利誘發的細胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復合物的形成，從而導致DNA損傷、細胞凋亡和細胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的腫瘤細胞株中均可見尼拉帕利誘發的細胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人腫瘤細胞株的小鼠異種移植瘤模型和來源于患者的同源重組BRCA1/2缺陷(突變或野生型)的異種移植瘤模型中，尼拉帕利均延緩腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性
尼拉帕利體外哺乳動物染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗結果陽性。該致畸變性與尼拉帕利主要藥理學中可引起基因組不穩定性相一致， 提示其在人體中可能具有潛在的遺傳霉性。尼拉帕利Ames試驗結果陰性。
生殖毒性
基于尼拉帕利的作用機制，考慮到其對胎仔的潛在風險，未進行尼拉帕利動物發育和生殖毒性研究。
尼拉帕利尚末進行生育力研究。大鼠和犬3個月重復給藥毒性試驗中心，每天一次經口給予尼拉帕利，分別在大鼠≥10 mg/kg和犬≥1.5 mg/kg劑量下(分別約為臨床推薦每天300mg劑量下系統暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可見附睪和睪丸中精子、精細胞和生殖細胞減少，停藥4周后可見恢復趨勢。
致癌性
尼拉帕利尚未進行致癌性研究。
其他
在體外，尼拉帕利與多巴胺轉運蛋白(DAT)、去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)和血清素轉運蛋白(SERT) 結合，抑制細胞中去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，其IC50值低于臨床推薦劑量下患者的穩態Cmin。尼拉帕利在患者中可潛在地引起與抑制這些轉運蛋白有關的反應(例如，心血管或CNS)。
切斷迷走神經的犬靜脈給予(給藥時長大于30分鐘)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血漿游離藥物濃度分別約為臨床推薦劑量下患者穩態游離Cax的0.7、2和8倍)，導致動脈壓相對于給藥前水平分別升高13-20、18-27 和19-25％，心率相對于給藥前水平分別加快2-11、4-17和12-21％。
此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利經口給藥可通過血腦屏障。兩只恒河猴經口給予尼拉帕利10 mg/kg后，尼拉帕利的腦脊液(CSE) ，血漿Cmax比值分別為0.1和0.52.

【藥代動力學】
全球PK數據
尼拉帕利300mg單次給藥后，平均(土SD)血漿峰濃度(C )為804( 403) ng/mL.在30 mg批準推薦劑量的0.1倍)至400 mg (批準推薦劑量的13倍)的日劑量范圍內，尼拉帕利全身暴露(C和AUC)水平的升高與劑量成正比。對于30 mg至400 mg的劑量范圍，每天一次給藥連續21天后尼拉帕利暴露的蓄積比約為2倍。
吸收
尼拉帕利的絕對生物利用度約為73％。尼拉帕利口服給藥后，在3小時內達血漿峰濃度CGas高脂膳食(800-1,000 卡，膳食中約50％的總熱量來源于脂肪)未顯著影響尼拉帕利的藥代動力學。
分布
尼拉帕利與人類血漿蛋白的結合率為830％。平均(±SD) 表觀分布容積(Vd/F)為1220 (±1114) L。在一項群體藥代動力學分析中，尼拉帕利在癌癥患者中的Vd/F為1074L。
清除
尼拉帕利日劑量300mg多次給藥后，平均半衰期(t1/2)為36小時。在一項群體藥代動力學分析中，癌癥患者中尼拉帕利的表觀總清除率(CLF)為16.2 L/h。
代謝
尼拉帕利主要通過羧酸酯酶(CEs)代謝，形成其主要無活性代謝產物，這些代謝產物隨后會發生葡糖苷酸化。
排泄
單次口服放射性標記的尼拉帕利300mg后，21天內尿液中回收到的給藥劑量的平均百分比為47.5％ (范圍33.4％至60.2％)，糞便中為38.8％ (范圍28.3％至47.0％)。在6天內采集的合并樣本中，尿液和糞便中回收到的原型尼拉帕利分別占給藥劑量的11％和19％。
特殊人群
年齡(18至65歲）、種族/族群和輕度至中度腎功能受損均對尼拉點帕利的藥代動力學無臨床顯著影響。
重度腎功能受損或接受血液透析治療的晚期腎病對尼拉帕利藥代動力學的影響尚不明確。
中度成重度盱功能受損對尼拉帕利藥代動力學的影響尚不明確。
中國PK數據( 研究ZL -2306 -002)
中國癌癥受試者單次口服尼拉帕利膠囊100 mg、200mg和300mg后，血漿中尼拉帕利的達峰時間(Tmax）中位值分別為3.01、2.99和3.05 h,峰濃度(Cmax)平均值分別為1002.67、 1874.24和3307.89 nM。 體內暴露量隨給藥劑量的增加而增大，AUC平均值分別為25733.42、47564.15和90006.44 h·nM。在100 mg~300 mg劑量范圍內，終末相消除半衰期、表觀清除率、表觀分布容積和平均駐留時間基本不隨給藥劑量的變化而變化，臨床推薦劑量300mg組的t1/2平均值為36.45h, CL/F平均值為11.180 Lh, Vd/F平均值為560.63 L, MRT平均值為46.36 h。
中國癌癥受試者多次口服尼拉帕利膠囊100mg、200mg和300mg(每天一次，連續15天)后，尼拉帕利蓄積比的平均值分別為3.02、2.77和2.73。

【貯藏】
密封，在25C以下保存。

【包裝】
聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用包裝用鋁箔組成的鋁塑包裝: 30粒/盒、60粒/盒。

【有效期】
18個月

【執行標準】
注冊標準號: YBH03062019

【批準文號】
藥品注冊證號:國藥準字H20190035 

【生產企業】
企業名稱:再鼎醫藥(上海)有限公司
生產廠名稱:再鼎醫藥(蘇州)有限公司
生產廠地址:蘇州工業園區桑田街218號生物產業園8棟

【核準日期】
2019年12月26日