【藥品名稱】

通用名稱：恩替卡韋膠囊

商品名稱：恩替卡韋膠囊(甘澤)

英文名稱：entecavir capsules

【主要成份】 本品主要成份為：恩替卡韋。

【性 狀】 本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色小丸。

【適應癥/功能主治】 本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶(alt)持續升高或肝臟組織學顯示有活動病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【規格型號】0.5mg*7s（甘澤）

【用法用量】患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。推薦劑量：成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。腎功能不全: 在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者[包括接受血液透析或持續性非臥床腹膜透析(capd)治療的患者]應調整用藥劑量。 肝功能不全:肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 治療期 :關于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。 (詳見包裝內部說明書)

【不良反應】對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：ai463014，ai463022，ai463026，ai463027以及3項在中國進行的臨床試驗(ai463012，ai463023，ai463056)。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。(詳見包裝內部說明書)

【禁 忌】對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

【注意事項】腎功能不全的患者肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或capd的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如：環孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。 耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項： hbv聚合酶區的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發突變，包括恩替卡韋耐藥相關位點的突變。 少數拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtt184、rts202和rtm250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發生率分別為6%，15%，36%，47%和51%。 (詳見包裝內部說明書)

【兒童用藥】16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數據尚未建立。

【老年患者用藥】由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監測腎功能。(詳見包裝內部說明書)

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險-利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響hbv的母嬰傳播，因此，應采取適當的干預措施以防止新生兒感染hbv。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。(詳見包裝內部說明書)

【藥物相互作用】體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素p450（cyp450）酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、2d6、3a4、2b6和2e1。在濃度達到人體內濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人cyp450酶：1a2、2c9、2c19、3a4、3a5和2b6。同時服用通過抑制或誘導cyp450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的cyp底物的藥代動力學也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。(詳見包裝內部說明書)

【藥物過量】目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40mg或連續14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發生的增多。如果發生藥物過量，須監測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。(詳見包裝內部說明書)

【藥理毒理】藥理作用 微生物學 作用機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與hbv多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：（1）hbv多聚酶的啟動；（2）前基因組mrna逆轉錄負鏈的形成；（3）hbvdna正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對hbvdna多聚酶的抑制常數（ki）為0.0012m。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δdna多聚酶和線粒體γdna多聚酶抑制作用較弱，ki值為18至大于160um。 抗病毒活性 在轉染了野生型乙肝病毒的人類hepg2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒dna合成所需濃度（ec50）為0.004um。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtl180m，rtm204v）的ec50的中位值是0.026um（范圍0.01-0.059um）。 恩替卡韋與hiv核苷逆轉錄酶抑制劑（nrtis）聯合給藥，不太可能降低恩替卡韋的抗hbv療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗hiv療效。細胞培養中檢驗hbv聯合治療，發現在大范圍濃度內，阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，斯他夫定，替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗hbv活性均無拮抗作用。在hiv抗病毒活性實驗中，當恩替卡韋濃度大于體內峰濃度4倍時，恩替卡韋對于6種nrtis藥物的細胞培養中的抗hiv活性無拮抗作用。 抗hiv病毒活性 全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株（hiv-1）的抑制活性，在不同細胞及實驗條件下獲得的ec50值范圍是0.026到>10um；當病毒水平降低時觀察到更低的ec50值。在細胞培養中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出hiv逆轉錄酶的m184i位點置換，在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含m184v位點置換的hiv變異株對恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細胞培養 位于逆轉錄酶區有rtm204i/v和rtl180m位點置換的拉米夫定耐藥株（lvdr）對恩替卡韋的敏感性較hbv野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtt184，rts202和/或rtm250位點改變的，在細胞培養還發現，對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtt184a，c，f，g，i，l，m或s；rts202c，g或i；和/或rtm250i，l或v）位點置換的臨床分離株與野毒株相比，對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16-741倍。單獨出現rtt184，rts202和rtm250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響，在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現，耐藥性是通過改變hbv逆轉錄酶減少競爭結合而介導的，耐藥的hbv毒株復制能力減弱。 臨床研究 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后有治療中的hbvdnapcr檢測值的患者均進行耐藥監測。 核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達144周治療發現有rtt184、rts202和/或rtm250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者比例<1%(見下表)。發現這些位點的置換僅在出現拉米夫定耐藥位點（rtm204v和rtl180m）的基礎上發生恩替卡韋耐藥。 核苷類藥物初治患者144周研究出現的基因型恩替卡韋耐藥治療和耐藥檢測的患者數[包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58-102周（2年）間，或整個研究102-156周間有治療中pcr檢測的hbvdna值的患者]：1年時有663例，2年時有278例，3年a時有149例。出現恩替卡韋基因型耐藥的患者數（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）：1年時有1例（<1%），2年時有1例（<1%），3年a時有1例（<1%）出現恩替卡韋基因型耐藥的累計發生率（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）：1年時有0.2%，2年時有0.5%，3年a時有1.2%。因恩替卡韋耐藥（患者同時有拉米夫定耐藥位點置換）導致的病毒學反彈（pcr檢測hbvdna自最低點上升≥1log10，由連續檢測確認或在時間窗結束時得到的檢測值）的患者數：1年時有1例（<1%），2年時有0例，3年a時有1例（<1%） a3年的結果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。 拉米夫定治療失效的患者：恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進行耐藥監測的患者基線病毒分離株中，發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。整個研究144周，10例患者中有3例發生了病毒學反彈（較最低點上升≥1log10）。 (詳見包裝內部說明書)

【藥代動力學】吸收 健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小時達到峰濃度（cmax）。每天給藥一次，6-10天后可達穩態，累積量約為2倍。 食物對口服吸收的影響 進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時），cmax降低44-46%，藥時曲線下面積（auc）降低18-20%。因此，本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。 分布藥代動力學資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。代謝和清除在給人和大鼠服用14c標記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量ii期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素p450(cyp450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在達到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數方式下降，達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天1次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時。本品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471ml/分，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。特殊人群性別：本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。種族：本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。老年人：一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究（口服本品1mg）顯示，老年人的auc較健康年輕人的升高29.3％，這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節腎功能不全在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續性便攜式腹膜透析（capd）治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1mg本品4小時后，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，capd治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應在血液透析后給藥。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（child-pugh分級b或c）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學情況，肝功能不全患者與健康對照者的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。肝移植后目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在1個小型的研究中，在使用穩定劑量的環孢素a（n=5）或他克莫司（n=4）治療hbv感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的2倍。腎功能的改變是導致本品在這些病人中濃度增加的原因。本品與環孢素a或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。對于曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如環孢素a或他克莫司治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應該嚴密監測腎功能。兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。(詳見包裝內部說明書)

【貯 藏】遮光密封，在25℃。

【包 裝】0.5mg*7s/盒。

【有 效 期】24 月

【執行標準】ybh01482012

【批準文號】國藥準字h20120038

【生產企業】南京正大天晴制藥有限公司