【藥品名稱】

通用名稱：丙戊酸鈉緩釋片(喜復至)

商品名稱：丙戊酸鈉緩釋片(喜復至)

【主要成份】 本品為復方制劑，其組份為：每片含333mg丙戊酸鈉及145mg丙戊酸（相當于500mg丙戊酸鈉）。

【性 狀】 本品為白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】 癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇：包括失神發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作及混合型發作，特殊類型綜合征（west,lennox-gastaut綜合征）等。部分性癲癇適用于：簡單部分性發作、復雜部分性發作、部分繼發全身性發作。

【規格型號】0.5g*30s

【用法用量】 服藥方法：口服。每日劑量應分1?2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。服用劑量：起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止。一般劑量為 每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發作狀態仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監測。兒童服用本品時，常規劑量為每日30mg/kg。成人服用本品時，常規劑量為每日20～30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發作狀態的控制情況來確定。每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚， 給藥劑量主要依據臨床療效來確定。當發作不能控制或懷疑有不良反應發生時， 除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，己報道有效范圍為 40～100mg/l（300～700μmol/l）。新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2?3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。對于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現狀。在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內容）以上劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發作。在那些為預防大發作發生而應用藥物的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，因為如果突然停藥，出現伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續狀態的可能性很大。

【不良反應】 胃腸道系統：·一些病人可出現胃腸系統異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發生于治療開始階段。這些異常通常在繼續服藥幾天后消失。·罕見有胰腺炎、有時為致死性病例報道。（見【注意事項】中內容）肝膽系統：·曾有與劑量無關的嚴重（有時致命）肝臟功能損傷的少見病例報道。（見【注意事項】中內容）先天性與家族性/遺傳性異常：·致畸風險（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內容）。中樞神經系統：·報告出現孤立的可逆性帕金森氏癥。·極罕見有隱秘的和進行性發作的意識模糊病例，病情可發展至完全癡呆，且可在停止治療后數周至數月后逆轉。·意識模糊：報道丙戊酸鈉治療中有些病人出現木僵或嗜睡，有時導致一過性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發生率增加有關，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會減輕。當聯合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報道較多。(詳見內包裝說明書)

【禁 忌】 對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品中任何成分過敏者；急性肝炎患者；慢性肝炎患者；有嚴重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關的肝卟啉癥患者；患有尿素循環障礙疾病的患者。

【注意事項】 特別提示：在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的采用可能會導致發作次數的增加， 或出現的發作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現象不同。在使用丙戊酸鹽致時，發生上述現象的原因主要與合并抗癲癇藥物治療或藥代動力學的相互影響 (見【藥物相互作用】）、毒性反應（肝臟疾病或腦病）（見【注意事項】和【不良反應】中內容）或藥物過量有關。由于服用本品后，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺）等。警告1、肝臟毒性：發生的條件：有非常罕見嚴重肝功能損傷包括致死性的病例報道。癲癇治療的經驗表明：風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時，3歲以下及那些有嚴重發作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以后以上情況發生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月，通常在第二至第12周之間及多藥聯合進行抗癲癇治療期間。提示癥狀：臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。尤其在下列有風險的患者中出現黃疸的情況時應考慮：非特異性癥狀：通常突然發作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時與反復嘔吐和腹痛有關。癲癇患者癥狀復發。應告知患者（或孩子的家人），一旦出現以上情況，應立即報告醫生。應馬上進行臨床體檢和肝功能的生物學測定。檢驗：在治療開始前及治療開始后的前6個月內應定期對測定肝臟功能進行監測。在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關系最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合并有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。）作為預防，如果合并使用水楊酸衍生物，由于本品與后者具有相同的代謝途徑，也應停止本品治療。當本品應用于既往有肝臟疾病病史的患者時，應該多加注意。對于應用多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、患有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發育遲緩的嚴重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。2、胰腺炎：曾報道過有極少數的病人出現嚴重的、甚至致命的胰腺炎。該反應與患者的年齡和治療周期有關，兒童出現反應可能存在一定的風險。(詳見內包裝說明書)

【兒童用藥】兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡丙戊酸鈉的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見【注意事項】中內容）。由于存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應避免合用乙酰水楊酸。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。對于18歲以下兒童和青年，丙戊酸鈉用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

【老年患者用藥】與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現下降，而且發生率可能出現增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應該下降。同時，給藥劑量的增加速度應該更加緩慢，并且需要規律地對液體和營養物質的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監測。當患者食物和液體的攝取量出現下降，或者患者出現過度的嗜睡，那么應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應該基于耐受性和臨床反應來確定最后的治療劑量。參見本說明書中其它項下的相關內容，或遵醫囑。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠：根據己獲得的數據，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發畸形的危險程度較正常人群高3?4倍，為3%。最常見的畸形為神經導管閉合缺陷（約為2%?3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統等。劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯合應用是上述畸形發生的明顯危險因素。現有的流行病學數據未顯示出在子宮內曝露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達能力的輕微下降和/或需要進行與演講相關的輔助治療的情況有所增加。進一步結果顯示，在宮內曝露于丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨癥及相關紊亂癥狀的病例報告。仍需進行進一步的臨床研宄以對這些結果進行確認。計劃妊娠：婦女計劃懷孕時，應采取完整的步驟來考慮是否可使用其它治療措施。如果認為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇〕，那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時盡可能使用緩釋劑型。在緩釋劑型不可及時，可考慮分次服用普通劑型，以避免丙戊酸的血藥濃度達到峰值水平。到目前為止沒有證據支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個月及受孕后兩個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應避免劑量高于1000mg/日。出生前：應用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現凝血異常。如果在孕婦中應用丙戊酸鈉，在出生前應對母親進行凝血檢測，包括血小板計數、纖維蛋白原水平和凝血時間（aptt）等。新生兒：本品可能會引起與維生素k缺乏無關的新生兒出血綜合征。對母親的常規血液學檢測并不能完全反映新生兒出現血液學異常的可能。必須對新生兒進行血小板計數、纖維蛋白原水平和aptt的測試。另外，有報道新生兒出生后第一周內出現低血糖反應。哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監測的母乳喂養的孩子未報道發生臨床異常現象，因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應根據各種因素進行權衡。

【藥物相互作用】 在服用本品的同時服用誘導發作的藥物、或減低發作閾值的藥物時應仔細考量，根據潛在風險的嚴重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數抗抑郁藥（丙咪嗪、ssri)、安定藥（酚噻嗪和苯丁酮類藥物〉、美爾奎寧（見后面章節〉、丁環螺酮、曲馬多等。禁止的聯合應用：與美爾奎寧合用：癲癇患者聯合服用時，由于美爾奎寧可能導致丙戊酸代謝增加及自身的誘導發作的作用可使其存在癲癇發作的風險。與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。需注意的聯合應用：與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯合應用：具有出現丙戊酸血藥濃度減低導致的痙攣性反應的風險。在接受抗感染藥物治療期間應進行臨床監測、血藥濃度測定并及時調整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進行監測。卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導致藥物過量的反應出現。同時，由于卡馬西平對肝代謝的誘導作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進行臨床藥物監測，對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行測定并調整其劑量。拉莫三嗪：產生嚴重皮膚反應的風險增加（lyell氏綜合征）。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯合服用，則在臨床應密切監測。非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產生藥物過量的風險。在使用非爾氨酯進行治療期間應進行臨床和生化指標的監測，并調整丙戊酸鹽的劑量。在停藥后仍應采取上述觀察措施。苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對肝臟代謝的抑制作用，可導致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現藥物過量的現象，在兒童中多發。同時，由于苯巴比妥或撲米酮對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯合治療的頭15天內應進行臨床監測，任何鎮靜的癥狀出現時應迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應對兩抗驚厥藥物的血藥濃度進行能夠監測。苯妥英（并可外延至磷酰苯妥英）：可導致苯妥英血藥濃度的改變。同時，由于苯妥英對肝臟代謝的誘導作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風險。應進行臨床監測和血藥濃度測定，并適當調整兩抗驚厥藥物的劑量。托吡酯：存在出現高氨血癥或腦病的風險，通常由于在服用托吡酯的同時服用丙戊酸鹽導致。在治療初期應增加臨床監測和實驗室監測，并注意該反應的征兆。(詳見內包裝說明書)

【藥物過量】當急性超大劑量服藥時，通常出現的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現癲癇發作。與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。對過量服藥的處理應根據癥狀：洗胃治疔，保持尿液分泌、心肺監測。在非常嚴重的情況下，如必要可采用血液透析進行處治。有報道納洛酮可以逆轉丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神經系統抑制效應。由于在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應有所逆轉，所以在癲癇患者中應用納洛酮時應該多加注意。通常情況下預后較好。但有零散的死亡病例報道。

【藥理毒理】丙戊酸鹽主要通過中樞神經系統來發揮其藥理作用。動物研宄結果顯示其可對抗多種類型的驚厥發作。實驗室及臨床研究結果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產生抗驚厥作用。第一個作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關的直接藥理作用。第二個作用方式為間接方式，可能與大腦內丙戊酸鹽的代謝物有關，或者與神經遞質的改變或直接的膜作用有關。目前被廣泛接受的假設是服用丙戊酸鹽后可導致體內γ-氨基丁酸（gaba）水平上升。丙戊酸鹽可降低睡眠中間時段的周期，同時增加慢波睡眠時段。

【藥代動力學】丙戊酸鹽的口服生物利用度接近100%；大部分藥物在血液中分布，并存在與細胞外液的快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（csf）和大腦總分布。csf中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15?17小時。兒童通常更短。丙戊酸鹽產生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40?50mg/l，范圍可放寬至40?100mg/l。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產生的療效與可能產生的不良反應之間進行權衡，尤其是那些與血藥濃度相關的不良反應。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/l之上，則需要減低劑量。連續服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩態。丙戊酸鹽在體內通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉化后通過尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對cyp450代謝系統所涉及的酶不產生誘導作用。與多數其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內藥代動力學情況具有如下特點：沒有吸收延遲相；吸收相延長；生物利用度相同；總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（cmax約降低25%，且在服藥后4?14小時之間呈現相對穩定的平臺期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現“平滑峰”的現象，丙戊酸的血藥濃度較穩定且持續24小時：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半。總血藥濃度及游離血藥濃度與給藥劑量之間的線性關系更為良好。

【貯 藏】密封。

【包 裝】0.5g*30s/瓶。

【有 效 期】24 月

【批準文號】hc20120017

【生產企業】信東生技股份有限公司