【藥品名稱】

通用名稱：左炔諾孕酮宮內節育系統

商品名稱：左炔諾孕酮宮內節育系統(曼月樂)

【成份】本品主要成分為左炔諾孕酮。

【藥物分類】其它避孕藥和用品

【性狀】本品為白色至類白色筒狀物，架在T狀體上，外罩不透明的套管。T狀體的一端上有一小環，小環上系有取出尾絲，另一端為兩臂。本品應無異物。

【藥理作用】左炔諾孕酮是一種孕激素，在婦科學上有多種用途 ：如用作口服避孕藥與激素替代治療中的孕激素成分，或單獨用于避孕的僅含有孕激素的避孕藥及皮下埋植劑。左炔諾孕酮也可通過宮內釋放系統在宮腔內給藥。這樣，由于激素直接釋放進入靶器官，就可以使用很低的日劑量。 左炔諾孕酮宮內節育系統在宮腔內主要發揮局部孕激素作用。子宮內膜的高左炔諾孕酮濃度抑制了雌激素受體在子宮內膜的合成，使子宮內膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，從而發揮強力的內膜增生拮抗作用。使用左炔諾孕酮宮內節育系統期間，可以觀察到內膜的形態學變化和微弱的局部異物反應。宮頸粘液變為粘稠阻止了精子通過宮頸管。子宮和輸卵管的局部內環境抑制了精子的活動與功能，防止了受精。在某些婦女中，排卵亦受到抑制。 對其避孕效果的研究主要是將左炔諾孕酮宮內節育系統與各種含銅宮內節育器進行比較。迄今左炔諾孕酮宮內節育系統的使用達13000婦女1年，總的妊娠率為0.16/100婦女年。 使用左炔諾孕酮宮內節育系統不影響以后的生育力。約有80%希望妊娠的婦女在取出系統后12個月內受孕。 月經類型是左炔諾孕酮直接作用于子宮內膜的結果，而并不反映卵巢的周期。出血類型不同的婦女在卵泡發育、排卵或雌二醇和孕酮產生方面并無明顯的不同。在對抗子宮內膜增生的過程中，使用的最初幾個月可能出現點滴出血的初始性增加。然后，在左炔諾孕酮宮內節育系統使用期間，由于對子宮內膜很強的抑制作用，使月經出血持續時間及出血量減少。月經血量減少常發展為月經過少或閉經。即使左炔諾孕酮宮內節育系統的使用者出現閉經，卵巢功能仍是正常的，雌二醇水平也能維持原狀。 左炔諾孕酮宮內節育系統可以有效地用于特發性月經過多的治療。月經過多的婦女在使用左炔諾孕酮宮內節育系統后3個月內，月經失血量減少88%。對于因粘膜下肌瘤引起的月經過多可能療效欠佳。出血減少增加了血紅蛋白的濃度。左炔諾孕酮宮內節育系統還可緩解痛經。

【藥代動力學】放置左炔諾孕酮宮內節育系統后，左炔諾孕酮在宮腔內的初始釋放量為20 ug/24hr。這使生育年齡婦女放置后最初幾周的血漿左炔諾孕酮濃度穩定在0.4-0.6 nmol/L（150-200 pg/mL）水平。年輕婦女長期使用12，24和60個月后，左炔諾孕酮血漿濃度分別為180±66 pg/mL，192±140 pg/mL和159±60 pg/mL。因為藥物的血漿濃度很低，所以孕激素的全身影響已降至最小。 對于左炔諾孕酮本身的藥代動力學已有廣泛的研究和文獻報告。口服給予左炔諾孕酮吸收迅速完全，絕對生物利用度約為90%。左炔諾孕酮與血清白蛋白和性激素結合球蛋白（SHBG）結合。其相對分布（游離、與白蛋白結合、與SHBG結合）取決于血清SHBG濃度。除了分別有47.5%及50%與SHBG及白蛋白結合外，僅約2.5%的總血清藥物水平呈游離狀態。據報告，左炔諾孕酮的平均分布容積約為137 L，血清的代謝清除率約為5.7 L/hr。單次給藥后，左炔諾孕酮的終末半衰期約在14-20小時范圍內。左炔諾孕酮以代謝物形式從尿與糞便中等量排泄。代謝物只有微弱的或沒有藥理活性。尿中的主要代謝物為四氫炔諾孕酮，其占給予放射標記的左炔諾孕酮后從尿中回收到的放射性物質的約25%。 大約0.1%的母體左炔諾孕酮劑量可以經乳汁轉移給哺乳嬰兒。

【毒理研究】左炔諾孕酮是一種眾所周知的具有抗雌激素活性的孕激素。已有大量資料闡明了全身給藥后的安全性。一項對猴子子宮腔內給予左炔諾孕酮12個月的研究肯定了它的局部藥理作用和良好的局部耐受性，并且無全身毒性征象。兔子子宮腔內給予左炔諾孕酮后未見胚胎毒性。本品的激素儲庫的彈性體組成成分，聚乙烯材料以及彈性體與左炔諾孕酮的聯合體的安全性評估，并根據兩者標準的體外、體內遺傳毒理學測試系統評價和在小鼠、豚鼠、兔子與體外檢測系統的生物相容性試驗，均未顯示本品有生物不相容性。

【適應癥】避孕 ；特發性月經過多。

【規格】含左炔諾孕酮52mg/個（20微克/24小時）

【用法用量】左炔諾孕酮宮內節育系統應放置于宮腔內。一次放置可維持5年有效。 體內溶解速率開始時約為20 ug/24hr，5年后降為約11 ug/24hr。左炔諾孕酮在5年時間內的平均溶解速率約為14 ug/24hr。

【不良反應】不良反應在放置后的前幾個月內更為常見，并隨使用時間的延長而逐漸消失。 婦女在使用左炔諾孕酮宮內節育系統期間發生月經出血類型的改變屬于正常現象。這些改變可以包括點滴出血、月經期縮短或延長、不規則出血、月經過少、閉經、出血過多、腰痛和痛經。 在使用的前6個月內，點滴出血的平均天數逐漸從9天減少到4天。在使用的前3個月內，有出血延長（超過8天）的婦女的百分率從20%降到3%。使用第1年的臨床研究中，17%的婦女有至少3個月的閉經。 曾報告有下列的不良反應，按照發生頻率依次為 ：頭痛（亦包括罕見的偏頭痛）、下腹痛、腰痛、皮膚疾病（如痤瘡、皮疹及瘙癢）、陰道分泌物、乳痛和其他良性乳房情況、陰道炎、抑郁和其他情緒改變、惡心及水腫。其他不良反應如體重增加、脫發或油脂性頭發、多毛癥及腹脹也有個別病例報告。 萬一避孕失敗有可能為異位妊娠。使用左炔諾孕酮宮內節育系統者有可能發生嚴重的盆腔炎癥，但發生率很低。整個節育系統或部份有可能穿透子宮壁。可能發生卵泡增大（功能性卵巢囊腫），在使用左炔諾孕酮宮內節育系統的婦女中約有12%被診斷出卵泡增大。

【禁忌】如果婦女有下列任何一種情況，不應使用左炔諾孕酮宮內節育系統 ：已知或懷疑妊娠 ；現患盆腔炎或盆腔炎復發 ；下生殖道感染 ；產后子宮內膜炎 ；過去3個月內有感染性流產 ；宮頸炎 ；宮頸非典型增生 ；子宮或宮頸惡性病變 ；先天性或獲得性子宮異常，包括使宮腔扭曲的肌瘤 ；增加感染易感性的疾病 ；急性肝臟疾病或肝腫瘤 ；對該系統組成成分過敏。

【警告】如果存在或首次出現下列任何一種情況，需謹慎使用或考慮將本品從宮腔取出 ：偏頭痛，漸進性偏頭痛，局灶性偏頭痛伴不對稱視力喪失或其它癥狀提示有暫時性腦缺血 ；罕見的嚴重頭痛 ；黃疸 ；明顯的血壓升高 ；確診或可疑的激素依賴性腫瘤，包括乳腺癌、影響血液的惡性病變或白血病 ；嚴重的動脈性疾病如卒中或心肌梗塞 ；血栓性靜脈炎。如有提示視網膜栓塞的癥狀或體征 ：原因不明的部分或完全性視力喪失、眼球突出或復視、視乳頭水腫或視網膜血管病變，應立即給予適當的處理。

【注意事項】左炔諾孕酮宮內節育系統經向專家咨詢后可以謹慎地使用，如有下列任何一種情況存在或使用期間首次出現，應考慮取出該系統 ：偏頭痛、局灶性偏頭痛伴有不對稱的視力喪失或提示有暫時性腦缺血的其他癥狀 ；特別嚴重的頭痛 ；黃疸 ；明顯增高的血壓 ；肯定或可疑的激素依賴性腫瘤包括乳腺癌 ；嚴重的動脈性疾病如卒中、或心肌梗塞。 一些近期的流行病學研究表明，使用單一孕激素避孕藥的婦女中，靜脈血栓栓塞的危險有輕度增加，但是結果沒有統計學意義。然而，如果出現血栓形成的癥狀或體征，應立即采取恰當的診斷和治療措施。靜脈或動脈血栓形成的癥狀包括 ：單側腿痛及/或腫脹 ；突發的嚴重胸痛，不論其是否向左臂放射 ；突發的氣短；突發的咳嗽 ；任何異常、嚴重、持久的頭痛 ；突發部分或全部視力喪失 ；復視 ；語言含混不清或失語 ；眩暈、伴或不伴局部抽搐的虛脫、突然影響機體一側或一部分的虛弱感或非常明顯的麻木；運動障礙 ；急腹癥。提示有視網膜血栓形成的癥狀或體征有 ：無法解釋的部分或全部視力喪失，發生眼突出或復視、視乳頭水腫、或視網膜血管病變。 關于靜脈曲張與淺表性血栓性靜脈炎在靜脈血栓栓塞中的可能作用沒有一致意見。 左炔諾孕酮宮內節育系統可以謹慎地用于有先天性心臟病或有感染性心內膜炎危險的瓣膜性心臟病的婦女。這些患者放置或取出IUS時應給予預防性的抗生素。 低劑量的左炔諾孕酮可能影響糖耐量，所以糖尿病婦女使用左炔諾孕酮宮內節育系統時應監測血糖濃度。 不規則出血可能掩蓋了子宮內膜息肉或癌的一些癥狀和體征，對于這些病例應考慮診斷性措施。 左炔諾孕酮宮內節育系統不是年輕未產婦的首選方法，也不適合子宮非常萎縮的絕經后婦女。 放置與取出/更換 放置前，必須告訴婦女左炔諾孕酮宮內節育系統的效果、危險與不良反應。應作體格檢查，包括盆腔檢查、乳腺檢查及宮頸涂片。應該除外妊娠和性傳播疾病，生殖道感染必須徹底治療。應確定子宮的位置和宮腔的大小。為了保證子宮內膜均勻地暴露于孕激素下、防止脫落和達到最佳的效果，宮內節育系統的基準定位特別重要。因此，應認真遵循放置說明。放置后4-12周必須隨訪檢查婦女，此后每年1次，或者如有臨床需要可增加隨訪檢查的次數。 生育年齡的婦女，左炔諾孕酮宮內節育系統必須在月經開始的7天以內放入宮腔。用一新系統更換左炔諾孕酮宮內節育系統可以在周期的任何時間進行。該系統也可以在早孕流產后立即放置。產后放置應推遲到分娩后6周，左炔諾孕酮宮內節育系統不適合作為性交后避孕方法。 因為在治療的前幾個月中不規則出血/點滴出血很常見，所以推薦在放置左炔諾孕酮宮內節育系統以前應除外內膜病理情況。如果婦女在早前為了避孕已經放置了左炔諾孕酮宮內節育系統并愿繼續使用，在開始雌激素替代治療后如出現異常出血，則應除外子宮內膜的病理學改變。如果在長期的放置期間發生不規則出血，應采取適當的診斷措施。 左炔諾孕酮宮內節育系統可以用鉗子夾住尾絲輕柔牽拉取出。如果看不見尾絲，而系統是在宮腔內，可以使用細的持物鉗取出。但這可能需要擴張宮頸管。 該系統應在5年后取出。如果使用者希望繼續使用同一方法，可以在取出的同時放入一個新的系統。 生育年齡婦女如果不希望妊娠，只要仍然有月經周期，取出應該在月經期進行。如果是在月經周期的中期取出該系統，而婦女在取出后1周內有性生活，則她有妊娠的危險，除非在取出后當即放入一個新的系統。 放置與取出時可能會有一些疼痛與出血。手術可能由于血管迷走神經反應而促發暈厥，或使癲癇患者抽搐發作。 月經過少/閉經 生育年齡的婦女，約20%的使用者逐漸發生月經過少及/或閉經。如果停經6周應考慮妊娠的可能性。沒有必要對閉經患者重復妊娠試驗，除非有其他妊娠征象。 盆腔感染 放置管有助于防止左炔諾孕酮宮內節育系統在放置過程中受到微生物的污染，并且左炔諾孕酮宮內節育系統放置器的設計將感染的危險減到了最小。使用含銅宮內節育器時，盆腔感染率最高發生在放置后第1個月內，以后逐漸減少。某些研究提示，左炔諾孕酮宮內節育系統使用者的盆腔感染率低于帶含銅宮內節育器者。盆腔感染性疾病的已知危險因素是多個性伙伴。盆腔感染可以影響生育并增加異位妊娠的危險。 如果婦女出現復發的子宮內膜炎或盆腔感染，或嚴重的急性感染，或經過幾天的治療沒有好轉，那么必須取出左炔諾孕酮宮內節育系統。 有感染可能時，即使癥狀不像，推薦作細菌學檢查及監測。 脫落 任何IUD部分或全部脫落的癥狀包括出血或疼痛。然而，有時該系統可能從宮腔排出而婦女沒有注意到，部分脫落可能降低左炔諾孕酮宮內節育系統的有效性。因為左炔諾孕酮宮內節育系統減少月經出血量，如果月經出血量增多，可能提示發生脫落。 必須取出移位的左炔諾孕酮宮內節育系統。可以同時放置一個新的系統。 應當指導婦女如何檢查曼月樂的尾絲。 穿孔 罕見地，宮內節育器可能引起子宮體或宮頸的穿孔或穿透，通常發生在放置時。這種情況下，必須取出該系統。 異位妊娠 既往有異位妊娠、輸卵管手術或盆腔感染史的婦女，異位妊娠的危險較高。如果發生下腹痛－特別是伴有月經過期、或者閉經的婦女開始出血，應該考慮異位妊娠的可能性。左炔諾孕酮宮內節育系統使用者的異位妊娠率為0.06/100婦女年。該率顯著地低于未使用任何避孕方法的婦女的估計的異位妊娠率1.2-1.6。 尾絲丟失 隨診檢查時如果在宮頸處未能見到尾絲，必須除外妊娠。尾絲可能被牽入子宮或宮頸管內，下次月經期可能會又出現。如果除外了妊娠，使用適當的器具輕輕地探查通常可以在局部找到尾絲。如果找不到，該系統可能已經被排出。可使用超聲診斷以正確定位該系統。如果沒有超聲或者超聲不清楚，可使用X線來定位左炔諾孕酮宮內節育系統。 延遲的卵泡閉鎖 因為左炔諾孕酮宮內節育系統的避孕作用主要取決于局部作用，育齡婦女常于排卵周期發生卵泡破裂。有時卵泡閉鎖延遲而卵泡生成繼續進行。臨床上這些增大的卵泡不能與卵巢囊腫區分。約12%使用左炔諾孕酮宮內節育系統的婦女被診斷出有卵泡增大。這些卵泡絕大多數沒有癥狀，雖然某些可能伴有盆腔痛或性交痛。 大多數病例增大的卵泡在2-3個月的觀察期內自發消失。如果沒有消失，應繼續超聲監測，并采用其他的診斷治療措施。罕見情況下可能需要外科手術。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠 ： 左炔諾孕酮宮內節育系統不能用于正在妊娠或可疑妊娠的情況。 在位左炔諾孕酮宮內節育系統合并妊娠非常罕見。但是如果左炔諾孕酮宮內節育系統脫出，必須在咨詢醫生前使用其他避孕方法。 某些婦女在使用左炔諾孕酮宮內節育系統期間可能停經。停經不一定是妊娠的征象。如果婦女停經并有其他妊娠癥狀（如惡心、倦怠、乳房脹痛），她應該去看醫生作檢查及妊娠試驗。 如果婦女在使用左炔諾孕酮宮內節育系統期間發生妊娠，建議取出左炔諾孕酮宮內節育系統，因為任何宮內節育器留置宮腔可能增加流產和早產的危險。取出左炔諾孕酮宮內節育系統或探查宮腔可能造成自然流產。如果宮內節育器不能很容易地被取出，可考慮終止妊娠。如果婦女希望繼續妊娠而該系統又不能取出，則應該將危險及嬰兒早產的可能結局告訴婦女。必須嚴密監測這樣的妊娠過程。應該除外異位妊娠。應指導婦女報告提示有妊娠并發癥的所有癥狀，如伴有發熱的痙攣性腹痛。 因為宮腔內給藥，并且局部激素暴露，致畸性（特別是男性化）不能完全除外。由于左炔諾孕酮宮內節育系統避孕的高效性，使用左炔諾孕酮宮內節育系統情況下的妊娠結局的臨床經驗有限，但應告訴婦女，迄今，還沒有因使用左炔諾孕酮宮內節育系統發生在位妊娠并且妊娠繼續到足月而引起的出生缺陷的證據。 哺乳 ： 使用左炔諾孕酮宮內節育系統的左炔諾孕酮的日劑量及血漿濃度低于任何其他的激素避孕方法，但是在使用左炔諾孕酮宮內節育系統的哺乳婦女的乳汁中有小量左炔諾孕酮存在。哺乳期不推薦首選激素避孕法，但單一孕激素方法被認為是僅次于非激素避孕方法類的一種選擇。哺乳期使用左炔諾孕酮宮內節育系統極少發生子宮出血。沒有觀察到產后6周以后使用任何單一孕激素方法對嬰兒生長發育的有害影響。單一孕激素方法未顯示影響乳汁的數量或質量。

【兒童用藥】左炔諾孕酮宮內節育系統的使用與兒童無關。

【老年患者用藥】左炔諾孕酮宮內節育系統不適用于老年人。

【藥物相互作用】激素避孕藥的作用可能受到肝酶誘導劑的影響，包括撲米酮、巴比妥酸鹽、苯妥英、卡馬西平、利福平及奧卡西平 ；灰黃霉素也屬可疑。沒有研究過這些藥物對左炔諾孕酮宮內節育系統的避孕作用的影響，但是由于左炔諾孕酮主要是局部的作用機制，一般認為不太重要。

【用藥須知】左炔諾孕酮宮內節育系統以無菌包裝供應，不得在放置前打開包裝。打開的產品應注意無菌操作。無菌包裝的密封處如有破損，這套IUS應按藥物廢棄物予以丟棄。取出的IUS同樣應按藥物廢棄物處理，因為它可能含有殘余的激素。放置器應按醫院廢棄物處理，外層的包裝箱及內層的包裝袋可按家庭廢棄物處理。放置的特殊須知見包裝內。 因為放置技術與其他宮內節育器有所不同，應特別強調進行正確放置技術的培訓。

【貯藏】本品應貯藏于15-30°C，避光防潮。

【有效期】3年。

【批準文號】國藥準字J20140088

【生產企業】拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司