【藥品名稱】

通用名稱：噻托溴銨粉吸入劑

商品名稱：噻托溴銨粉吸入劑(思力華)

英文名稱：tiotropium bromide powder for inhalation

【主要成份】 本品主要成份為噻托溴銨。

【性 狀】 本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。

【適應癥/功能主治】 噻托溴銨是一個支氣管擴張劑，適用于慢性阻塞性肺疾病(copd)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。

【規格型號】18μg*10s（思力華）

【用法用量】臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內，用手指撳壓按扭，膠囊兩端分別被細針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著氣流產生快速旋轉，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無需調整劑量，但對中重度腎功能不全患者（clcr＜50ml/min）必須進行密切監控。詳見內包裝說明書。

【不良反應】口干、咽干、惡心、聲音嘶啞、頭暈、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、便秘、尿潴留、血管性水腫、皮疹、風疹和皮膚瘙癢等癥狀。

【禁 忌】噻托溴銨吸入性粉末禁用于對噻托溴銨，阿托品或其衍生物，如異丙托溴銨或氧托溴銨或本產品的賦形劑乳糖有過敏反應的患者。

【注意事項】 1、噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴張藥，不應用作支氣管痙攣急性發作的初始治療，即搶救治療藥物。2、在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發生過敏反應。3、與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應謹慎使用。 4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。5、與所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預期利益大于可能產生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經驗。6、膠囊應該密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應丟棄。7、患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內。必須告知患者藥粉誤入眼內可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現窄角型青光眼的征象，應停止使用噻托溴銨并立即去看醫生。8、口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。 9、噻托溴銨的使用不得超過一天一次。 10、本膠囊僅供吸入，不能口服。 11、未進行對駕駛和操作機器能力影響的研究。根據在推薦劑量下得到的藥理學和不良反應特性，未有證據顯示會影響駕駛和操作機器的能力。

【兒童用藥】尚沒有兒科患者應用噻托溴銨的經驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。參見【用法用量】。

【老年患者用藥】老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。參見【用法用量】。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】對于噻托溴銨來說，沒有關于妊娠狀態下用藥的臨床資料。動物實驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。沒有關于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。因此,噻托溴銨不應用于妊娠或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險。

【藥物相互作用】盡管未進行過正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時使用未發現不良反應，這些藥物包括擬交感的支氣管擴張劑，甲基黃嘌呤、口服或者吸入性甾體類藥物等，為通常用于治療慢性阻塞性肺疾病(copd)的藥物。噻托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未過行過研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。

【藥物過量】高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能的癥狀和體征。然而。健康志愿者單次吸入達340微克的噻托溴銨后未出現全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克的噻托溴銨，用藥7天，除口干，未見其它相關不良反應。在對慢性阻塞性肺疾病(copd)患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的噻托溴銨治療4周后，未觀察到顯著的不良反應。由于疏忽而經口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

【藥理毒理】 1、藥理學特性 ：噻托溴銨是一個長效、特異性的抗毒蕈堿藥物，臨床上通常稱作為抗膽堿能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結合，噻托溴銨可抑制副交感神經末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能(支氣管收縮)作用。其對毒蕈堿受體亞型m1～m5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制m3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續24小時以上。作用時間長可能是由于其與m3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長于異丙托溴銨。作為四價銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時是局部(支氣管)選擇性的，由此可達到治療效果而不至于產生全身性抗膽堿能作用。噻托溴銨與m2受體的解離比與m3受體快。在體外研究中。其對m3的受體亞型選擇性高于m2。高效而且與受體解離緩慢使得噻托溴銨在臨床上成為慢性阻塞性肺疾病(copd)患者顯著而長效的支氣管擴張藥。研究中，噻托溴銨每日一次給藥，在首次給藥后30分鐘內使肺功能(1秒鐘用力呼氣容積(fev1)和用力肺活最(fvc))得到顯著改善，并持續24小時。用藥第三天時。支氣管擴張效應基本達到穩態，藥效學穩態在一周內達到。根據患者每日測定的結果，表明噻托溴銨(spiriva)顯著改善早、晚的pefr(峰值呼氣流速)。噻托溴銨在一年的給藥期內一直保持其支氣擴張作用，而無耐受現象發生。2、長期毒性試驗觀察到其它有關作用：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應表現為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和結石。 只有在產生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對妊娠、胚胎/胎兒的發育、分娩或圍產期發育的有害作用。噻托溴銨對大鼠和家兔均無致畸作用。對呼吸道(刺激作用)和尿道(前列腺炎)的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5倍以上才觀察到。基因毒性和致癌性研究未觀察到對人類的危害。

【藥代動力學】 a)概述噻托溴銨是非手性四價銨化合物。在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來的。b)活性成份的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后。測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據該藥的化學結構(四價銨化合物)和體外試驗結果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15％)。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結合率達72％，分布容積為32l/kg。在穩態時。copd患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩態的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。生物轉化：生物轉化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇(n-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結合。在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經依賴于細胞色素p450的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被cyp 2d6(和3a4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此cyp 2d6和3a4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素cyp 1a1、1a2、2b6、2c9、2c19、2d6、2e1或3a。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經尿液排泄(74％)。吸入干粉后有14％的劑量經尿排出。其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。copd患者連續每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學穩態，其后無進一步的藥物累積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。c)患者特異性老年患者：正如所有主要經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的copd患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的copd患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入后經尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(copd患者)，然而，與患者個體之間和個體內變異性(干粉吸入后auc0-4增加了43％)相比，copd患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(clcr 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后auc0-4增加39％)。在中重度腎功能不全的copd患者(clcr＜50ml/min)。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(auc0-4增加82％)，干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。兒科患者：參見【用法用量】。d)藥代動力學和藥理學特性之間的相關性藥代動力學和藥理學特性之間無直接相關性。

【貯 藏】保存于25℃以下。

【包 裝】18μg*10s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】h20140933

【生產企業】boehringer ingelheim pharma gmbh & co.kg(德國)