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隨著全球發(fā)病率日益增長(zhǎng)，甲狀腺癌已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體癌。日前，在第七屆全國(guó)甲狀腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)上，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院高明教授、上海交通大學(xué)第六人民醫(yī)院陸漢魁教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭林教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王卓穎教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)海霞教授等國(guó)內(nèi)甲狀腺疾病臨床及檢驗(yàn)專家，就甲狀腺血清腫瘤標(biāo)志物在甲狀腺癌診療中的醫(yī)學(xué)價(jià)值與臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入探討及交流。

高明教授表示：“隨著臨床研究進(jìn)展，甲狀腺相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物在甲狀腺癌的鑒別診斷、治療監(jiān)測(cè)、術(shù)后評(píng)估及隨訪中的重要價(jià)值逐漸得到認(rèn)可。合理有效地利用這些腫瘤標(biāo)志物，能夠有效提升對(duì)甲狀腺癌的診療管理。”

Tg、TgAb：DTC術(shù)后管理的重要參考

根據(jù)臨床和病理學(xué)分型，甲狀腺癌主要分為分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)和甲狀腺未分化癌。其中，DTC約占90%，預(yù)后相對(duì)良好，但初治后10年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。所以，DTC的術(shù)后評(píng)估與隨訪至關(guān)重要，除影像學(xué)外，臨床需依靠腫瘤標(biāo)志物對(duì)治療效果進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)和治療。

甲狀腺球蛋白(Tg)是與DTC密切相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，甲狀腺濾泡破壞、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等甲狀腺良性疾病以及DTC細(xì)胞增生、轉(zhuǎn)移和有效治療后短期內(nèi)被破壞凋亡等，都可能導(dǎo)致血清Tg升高。臨床上將Tg作為DTC手術(shù)后和清甲治療后的主要判斷指標(biāo)，是隨訪監(jiān)測(cè)DTC轉(zhuǎn)移、預(yù)測(cè)DTC復(fù)發(fā)、選擇后續(xù)治療、療效判斷及預(yù)后評(píng)估的重要參考。

值得注意的是，10%-25%的人群血液內(nèi)存有不同程度的抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，是目前干擾血清Tg檢測(cè)的準(zhǔn)確性的主要因素。因此對(duì)患者檢測(cè)血清Tg時(shí)，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)TgAb。關(guān)海霞教授指出：“根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Tg和TgAb有助于評(píng)估患者的術(shù)后預(yù)后情況。建議在DTC術(shù)前檢查Tg與TgAb的基礎(chǔ)值，以便更好地進(jìn)行術(shù)后動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和隨訪。”

美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)2015年發(fā)布的《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌指南》推薦：患者在最初的隨訪過程中應(yīng)每6-12月檢測(cè)血清Tg，高危型患者監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)更為頻繁;甲狀腺激素替代治療患者至少每隔12個(gè)月檢測(cè)Tg血清水平;在隨訪中每次測(cè)定Tg時(shí)應(yīng)同時(shí)定量測(cè)定TgAb，且應(yīng)在同樣的實(shí)驗(yàn)室、采用同種方法測(cè)定血清Tg，以確保檢測(cè)結(jié)果的可比性。

陸漢魁教授指出：“DTC患者需要長(zhǎng)期、甚至終身動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清Tg和TgAb，但目前國(guó)內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尤其是相對(duì)不夠發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)院，對(duì)Tg和TgAb的概念多有混淆，不同檢測(cè)方法檢得出的Tg和TgAb結(jié)果差異較大，影響臨床的判斷結(jié)果。因此，亟需建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)以實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的規(guī)范化和統(tǒng)一化，并出臺(tái)Tg及TgAb在DCT術(shù)后管理應(yīng)用中的中國(guó)專家共識(shí)，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。另外，采用超敏Tg檢測(cè)技術(shù)有利于顯著改善 DTC患者的臨床管理。”

Ct：MTC篩查和預(yù)后的關(guān)鍵依據(jù)

在所有非DTC甲狀腺惡性腫瘤患者中，甲狀腺髓樣癌(MTC)是主要類型。雖然MTC在甲狀腺惡性腫瘤中僅占0.3-4%，但由于其通常無(wú)典型癥狀，早期難以發(fā)現(xiàn)，大部分患者確診時(shí)已為 III期和IV期，導(dǎo)致致死率高。手術(shù)是目前最有效的治療方法。MTC主要診斷方法為超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)合RET原癌基因突變檢查，存在操作復(fù)雜、靈敏度低且難以確定轉(zhuǎn)移與否等諸多不足。

降鈣素(Calcitonin，Ct)是由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞或MTC細(xì)胞分泌的一種激素。臨床上主要用于MTC的篩查、診斷與隨訪，是確定 MTC轉(zhuǎn)移最有效的方法。歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)(ETA)發(fā)布的《濾泡上皮細(xì)胞分化型甲狀腺癌患者管理歐洲共識(shí)》推薦使用Ct對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行篩查，但中國(guó)指南尚未將Ct作為惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查指標(biāo)。

王卓穎教授指出：“國(guó)內(nèi)很多臨床醫(yī)生對(duì)Ct認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致Ct檢測(cè)在我國(guó)尚未普及。由于無(wú)法通過超聲來(lái)鑒別MTC，很多患者往往到術(shù)后通過病理確診MTC，導(dǎo)致有相當(dāng)一部分患者因?yàn)槭中g(shù)范圍不足而需要再次手術(shù)。將Ct作為MTC的術(shù)前篩查，對(duì)于MTC疑似患者能夠達(dá)到約90%的確診率，明顯減少二次手術(shù)的幾率。”

此外，Ct基值和術(shù)后值變化是判斷療效的關(guān)鍵性指標(biāo)。根據(jù)2015年ATA發(fā)布的《甲狀腺髓樣癌的管理指南》，MTC術(shù)后患者血清Ct水平的倍增時(shí)間與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)：當(dāng)倍增時(shí)間少于6個(gè)月時(shí)，患者5年及10年的生存率分別為25%及8%;若為6個(gè)月至24個(gè)月，患者生存率為92%及37%;而大于24個(gè)月時(shí)，生存率將近100%。指南建議凡是術(shù)后Ct水平高于正常的患者，每半年均應(yīng)進(jìn)行Ct檢測(cè)并計(jì)算倍增時(shí)間。

更高靈敏度檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)更多臨床獲益

除了特異性更高的甲狀腺腫瘤標(biāo)志物，臨床對(duì)更高靈敏度檢測(cè)的需求也日益增加。檢測(cè)靈敏度主要分為分析靈敏度和功能靈敏度兩個(gè)方面，分析靈敏度指能夠檢測(cè)到的最低濃度;功能靈敏度用于評(píng)估低濃度檢測(cè)中的不精密度，是針對(duì)單一樣本，在相同環(huán)境下重復(fù)檢測(cè)，記錄批間變化系數(shù)等于20%時(shí)的濃度值。

目前常用的Tg檢測(cè)的功能靈敏度為0.5-1ng/mL，不能早期發(fā)現(xiàn)與診斷甲狀腺全切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。羅氏診斷第二代高敏Tg檢測(cè) Elecsys?TgII分析靈敏度和功能靈敏度分別達(dá)到0.04ng/mL和0.10ng/mL，提升了Tg低濃度檢測(cè)結(jié)果的可靠性，而Tg濃度上升的趨勢(shì)也可以更早的被檢測(cè)到，并具有很強(qiáng)的抗TgAb干擾能力，保證結(jié)果準(zhǔn)確性。

Ct在臨床中的應(yīng)用主要受限于其基礎(chǔ)檢測(cè)值的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值極低，必要時(shí)需要激發(fā)試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)，其操作難度較大，使得現(xiàn)階段Ct檢測(cè)方法有著諸多不盡人意之處。隨著羅氏診斷Elecsys?Calcitonin最新高敏檢測(cè)方法的出現(xiàn)，Ct的檢測(cè)靈敏度得以大幅提高，檢測(cè)范圍達(dá)到 0.5-2000pg/mL，保證低濃度Ct的檢測(cè)能力，且相較激發(fā)試驗(yàn)亦得到大幅簡(jiǎn)化，為Ct檢測(cè)的普及提供了極大便利，有助于早期發(fā)現(xiàn)MTC腫瘤殘留及復(fù)發(fā)。

郭林教授表示：“Tg和Ct檢測(cè)靈敏度的提升使得檢測(cè)結(jié)果的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值大大提高，在腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中能夠更好地確認(rèn)無(wú)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后患者，并篩查出高危復(fù)發(fā)的患者;對(duì)早期發(fā)現(xiàn)是否存在腫瘤術(shù)后殘留或疾病進(jìn)展也有重要的意義，同時(shí)能夠輔助診斷分泌功能較差的惡性甲狀腺腫瘤，為甲狀腺疾病診療帶來(lái)更多的臨床獲益。”