【藥品名稱】

通用名稱：纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)

商品名稱：纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(倍博特)

【主要成份】 本品為復方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氨氯地平5mg。

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色。

【適應癥/功能主治】 治療原發性高血壓。 本品用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。

【規格型號】(80mg+5mg)*28s

【用法用量】 氨氯地平每日1次2.5-10 mg對于治療高血壓有效，而纈沙坦有效劑量為80-320 mg。在每日1次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5-10 mg的氨氯地平和80-320 mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。 1.用單藥治療不能充分控制血壓的患者，可以改用倍博特。 2.添加治療 ：氨氯地平單藥治療或纈沙坦單藥治療時，未能充分控制血壓的患者可以改用倍博特進行聯合治療。 3.氨氯地平或纈沙坦單藥治療時發生劑量限制性不良反應的患者，可以改用倍博特，以較低劑量的單藥成份聯合另一成份來達到血壓控制效果。 4.替代治療 ：為方便給藥，接受氨氯地平和纈沙坦單藥聯合治療的患者可以改用相同劑量的倍博特進行治療。 (詳見包裝內部說明書)

【不良反應】5項對照臨床試驗評價了本品的安全性，共5175例病人參加試驗，其中，2613例聯合使用纈沙坦和氨氯地平。已經在超過2600名高血壓患者中進行了纈沙坦氨氯地平片的安全性評價；其中超過1440名患者接受了6個月以上的治療，超過540名患者接受了1年以上的治療。不良反應通常輕微且短暫，只有極少數情況下需要停藥。 不良反應的總體發生率為非劑量依賴性，且與性別、年齡和種族均無關。在安慰劑對照的臨床研究中，纈沙坦氨氯地平片治療組有1.8%的患者由于副作用而停藥，安慰劑組中此患者比例為2.1%。最常見的停藥原因為外周水腫（0.4%）和眩暈（0.2%）。 安慰劑對照的臨床試驗中，至少2%的接受本品治療的患者發生不良反應，并且在纈沙坦氨氯地平片組（n=1437）中的發生率高于安慰劑組（n=337）的不良反應有 ：外周水腫（5.4%比3.0%）、鼻咽炎（4.3%比1.8%）、上呼吸道感染（2.9%比2.1%）和頭暈（2.1%比0.9%）。 不到1%的患者發生體位性事件（直立性低血壓和體位性頭暈）。 安慰劑對照的臨床試驗中，纈沙坦氨氯地平片組出現的其他不良反應（≥0.2%）列于下文。不能確定這些不良反應是否由本品引起。 (詳見包裝內部說明書)

【禁 忌】 對本品活性成份或者任何一種賦形劑過敏者禁用。 孕婦和哺乳期婦女禁用（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 目前尚無重度腎功能損傷（肌酐清除率<10 ml/min）患者的用藥數據。 遺傳性血管水腫患者及服用ace抑制劑或血管緊張素ii受體拮抗劑治療早期即發展成血管性水腫的患者應禁用本品。

【注意事項】 1.低血壓：在安慰劑對照試驗中，用纈沙坦氨氯地平片治療無并發癥的高血壓患者，有0.4%出現過度低血壓。腎素-血管緊張素系統處于激活狀態的患者（如服用高劑量利尿藥血容量和/或鹽不足的患者）接受血管緊張素ii受體拮抗劑時，可能出現癥狀性低血壓。建議在服用本品前糾正血容量不足的狀況，或在開始治療時進行密切的臨床監測。 在心力衰竭或最近發生心肌梗塞的患者和接受手術或透析的患者中開始治療時需謹慎。心力衰竭或心肌梗塞后的患者給予纈沙坦，通常會引起血壓降低，但是如果能遵守給藥指導，通常不需要因為持續的癥狀性低血壓而停止治療。心力衰竭患者的對照臨床試驗中，接受纈沙坦治療的患者低血壓發生率為5.5%，安慰劑組為1.8%。在纈沙坦急性心肌梗塞試驗（valiant）中，心肌梗塞后患者由于低血壓引起永久停藥的比例在纈沙坦治療組中為1.4%，在卡托普利治療組中為0.8%。 2.心肌梗塞或心絞痛增加的風險：在開始接受鈣通道阻滯劑治療或在加大劑量時，罕見有患者（特別是在嚴重梗阻型冠狀動脈疾病的患者）心絞痛或急性心肌梗塞的發生頻率、持續時間或嚴重程度增加。此作用的機制尚不清楚。 3.肝功能損傷。 4.氨氯地平的研究：氨氯地平經肝臟廣泛代謝，在肝功能損傷患者中，血漿清除半衰期（t1/2）為56小時，因此嚴重肝功能損傷患者應慎用氨氯地平。 5.纈沙坦的研究：纈沙坦主要由膽汁清除，輕中度慢性肝病患者，包括有膽道阻塞疾病的患者，纈沙坦暴露量（以auc值計）平均為健康志愿者（年齡、性別和體重匹配）的兩倍。肝病患者或膽道阻塞疾病患者應慎用本品。 (詳見包裝內部說明書)

【兒童用藥】尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。

【老年患者用藥】在對照臨床研究中，323（22.5%）接受本品治療的高血壓患者年齡≥65歲，79（5.5%）名患者年齡≥75周歲。未觀察到本品在此患者人群中的有效性和安全性具有總體差異，但不排除某些老年患者對藥物更敏感。 氨氯地平：苯磺酸氨氯地平片研究中，年齡在65周歲及以上的受試者人數不足，不能確定他們的藥物反應是否與年輕受試者有所不同。其他臨床經驗中沒有發現老年患者和年輕患者之間有不同的反應。通常來說，需謹慎選擇老年患者中用藥的劑量，一般從最低劑量開始，老年患者的肝、腎和心臟功能降低的發生率較高，并經常伴有其他疾病或正在接受其他藥物治療。氨氯地平在老年患者中的清除率降低，導致auc升高約40-60%，因此老年人使用氨氯地平時，通常使用較低起始劑量2.5mg/天開始治療。 纈沙坦：在纈沙坦的對照臨床研究中，1214 （36.2%）名接受了纈沙坦治療的高血壓患者年齡在65周歲或以上，265 （7.9%） 名患者年齡在75周歲或以上。在此患者人群中，沒有觀察到纈沙坦的有效性或安全性有總體差異，但不排除某些老年個體對藥物更敏感。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 育齡婦女：作為直接作用于腎素-血管緊張素-醛固酮（raas）的藥物，準備妊娠的婦女應禁用exforge。醫療機構專業人員處方中涉及作用于raas的藥物時，應告訴育齡婦女妊娠期間服用這些藥物的可能危害。 妊娠期：作為直接作用于raas的藥物，孕婦（【禁忌】）應禁用本品。鑒于血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用機制，不能排除其對胎兒的危害。已經有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內給予血管緊張素轉化酶抑制劑 （作用于raas的一種特定類別的藥物） 會給發育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發生自然流產、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。與其它直接作用于raas的藥物相似，妊娠期婦女不應使用本品 （見【禁忌】）。對于育齡婦女，醫生在處方作用于raas的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。如果用藥期間發現妊娠，應立即停用本品。 沒有關于孕婦使用氨氯地平的充分臨床數據。氨氯地平動物研究顯示當劑量為最大推薦劑量10mg的8倍時出現生殖毒性（見【藥理毒理】）。對人的可能風險未知。

【藥物相互作用】氨氯地平：氨氯地平可以與噻嗪類利尿藥、α-受體拮抗劑、β-受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、長效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾體類抗炎藥（nsaids）、抗生素和口服降血糖藥物合用。 鈣通道阻滯劑可干擾茶堿和麥角胺的細胞色素p450依賴性代謝。由于目前沒有獲得氨氯地平與茶堿或麥角胺合用的體內或體外相互作用研究的數據，因此建議在開始合用時，定期監測茶堿或麥角胺的血藥濃度。 對人血漿進行的體外研究表明，氨氯地平不會影響地高辛、苯妥英、香豆素、華法林和吲哚美辛的血漿蛋白結合率。 辛伐他汀：多劑量10mg氨氯地平和80mg辛伐他汀合并給藥與單獨給予辛伐他汀相比辛伐他汀的暴露升高77%。建議氨氯地平給藥患者辛伐他汀的劑量限制到每天20mg。 cyp3a4抑制劑：老年高血壓患者每日給予180mg地爾硫卓和5mg氨氯地平使得氨氯地平的全身暴露升高1.6倍。但是，cyp3a4的強抑制劑（例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋）可能比地爾硫卓更能升高氨氯地平血漿濃度。因此當氨氯地平與cyp3a4抑制劑合并給藥時應謹慎。 cyp3a4誘導劑：尚無關于cyp3a4誘導劑對氨氯地平定量影響的信息。當氨氯地平與cyp3a4誘導劑合并給藥時應對患者進行充分的臨床作用監測。 特殊研究：其他活性物質對氨氯地平的影響 西咪替丁：氨氯地平與西咪替丁合用不改變氨氯地平的藥代動力學。 葡萄柚汁：20例健康志愿者的研究表明，同時240ml葡萄柚汁與單劑量氨氯地平 （5mg或10mg） 合用，導致氨氯地平的cmax和auc略有升高。 鋁/鎂 （抗酸劑）：鋁/鎂抗酸劑與單劑量氨氯地平合用，對氨氯地平的藥代動力學無顯著影響。 西地那非：原發性高血壓患者體內，單劑量西地那非 （100mg） 不會影響氨氯地平的藥代動力學參數。氨氯地平與西地那非合用時，每種藥物獨立地發揮其自身的降壓作用。 特殊研究：氨氯地平對其他活性物質的影響 阿伐他汀：氨氯地平（10mg）多次給藥合并使用阿伐他汀（80mg），阿伐他汀的穩態藥代動力學參數無顯著改變。 地高辛：健康志愿者研究結果表明，氨氯地平與地高辛合用，地高辛的血漿濃度和腎清除率無變化。 乙醇（酒精）：氨氯地平（10mg） 單次和多次給藥，對乙醇的藥代動力學無顯著影響。 華法林：氨氯地平與華法令合用，華法林對健康男性志愿者凝血酶原時間的影響無顯著改變。 環孢素：藥代動力學研究表明，氨氯地平對環孢素的藥代動力學無顯著影響。 纈沙坦：由于纈沙坦幾乎不經過代謝，臨床沒有發現與誘導或抑制細胞色素p450系統的藥物發生相互影響。 (詳見包裝內部說明書)

【藥物過量】目前尚未獲得服用本品過量事件。纈沙坦過量的主要癥狀可能是低血壓伴隨頭暈。氨氯地平過量可能導致外周血管過度擴張，并可能引起反射性心動過速。有出現顯著而持久的全身性低血壓及致命性休克的報道。 若服藥時間不長，則可以考慮嘔吐或洗胃。健康志愿者在服用氨氯地平后立即或兩小時后服用活性炭可顯著減少氨氯地平的吸收。因本品過量而導致的臨床顯著低血壓，需要積極采取有效的心血管支持治療，包括密切監測心臟和呼吸系統功能、抬高四肢，并注意循環體液量和尿量。為了恢復血管張力和血壓，在無禁忌癥時亦可采用血管收縮藥物。靜脈輸注葡萄糖酸鈣對逆轉鈣通道阻滯劑的效應也是有益的。 氨氯地平藥物過量可能造成外周血管過度擴張和可能的反射性心動過速。已報告患者出現顯著和可能長時間的全身低血壓，甚至出現包括休克在內的致命性結局。因為氨氯地平藥物過量造成的臨床顯著低血壓需要進行積極的心血管支持，包括頻繁監測心臟和呼吸功能，抬高四肢病注意循環血容量和排尿情況。 (詳見包裝內部說明書)

【藥理毒理】本品包括纈沙坦和氨氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制互補；氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ拮抗劑類藥物。兩種成份合用的降壓效果優于其中任一成份單藥治療。 (詳見包裝內部說明書)

【藥代動力學】 線性 ：纈沙坦和氨氯地平都呈線性藥代動力學。 氨氯地平 吸收 ：單劑口服治療劑量的氨氯地平后，氨氯地平的血漿濃度在6-12小時內達峰。絕對生物利用度為64-80%。食物不影響氨氯地平的生物利用度。 分布 ：分布容積約為21 l/kg。氨氯地平的體外研究表明，約97.5%的循環藥物與高血壓患者的血漿蛋白結合。 生物轉化 ：氨氯地平在肝中廣泛（約90%）代謝為無活性的物質。 排泄 ：氨氯地平按兩相方式從血漿中消除，末端消除半衰期約為30-50小時。連續服用7-8天后，達到穩態血漿濃度。10%的氨氯地平原型和60%的氨氯地平代謝物經尿液排泄。 纈沙坦 吸收 ：單劑口服纈沙坦后，吸收迅速，但吸收量在較大范圍內波動。纈沙坦的平均絕對生物利用度為23%（范圍為23±7）。在研究劑量范圍內，纈沙坦的藥代動力學呈線性。每日1次口服時，纈沙坦幾乎沒有蓄積。男性和女性的血藥濃度相似。 食物使纈沙坦的藥時曲線下面積（auc）減少48%，cmax降低59%。但是，從給藥后8小時起，進食和空腹狀態下的血藥濃度相似。auc和cmax降低，不會導致治療作用出現臨床顯著性降低，因此，可以在進食或空腹狀態下服用纈沙坦。 分布 ：纈沙坦與血清蛋白的高度結合率（94-97%），主要與血清白蛋白結合。在1周內達穩態。穩態分布容積約為17 升。與肝血流量（約為30 l/小時）相比，血漿清除率相對較低（約為2 l/小時）。 消除 ：纈沙坦呈多指數衰減動力學（初期，α半衰期<1小時 ；終末，β半衰期約為9小時）。 吸收的纈沙坦主要以原型排泄，約70%經糞便排泄，30%經尿液排泄。 纈沙坦/氨氯地平 口服纈沙坦氨氯地平片后，纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3和6-8小時內達峰。倍博特的吸收速度和程度與單獨服用纈沙坦片和氨氯地平片時的生物利用度相當。 (詳見包裝內部說明書)

【貯 藏】密封。

【包 裝】鋁塑包裝，28片/盒

【有 效 期】36 月

【批準文號】h20100734

【生產企業】novartis farmaceutica s.a.(西班牙)