【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸文拉法辛緩釋膠囊
英文名稱：EFEXOR XR (Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Capsules)
【成份】本品的主要成份為鹽酸文拉法辛
【適應癥】本品適用于治療各種類型抑郁癥 (包括伴有焦慮的抑郁癥) 及廣泛性焦慮癥。
各種類型抑郁癥
怡諾思緩釋膠囊 (鹽酸文拉法辛) 推薦用于治療各種類型抑郁癥。怡諾思緩釋膠囊治療符合診斷與統計手冊第三版 (修訂版) (DSM-Ⅲ-R)或診斷與統計手冊第四版 (DSM-Ⅳ) 診斷標準的門診成年抑郁癥患者的療效已在8周和12周的對照研究中得到確定 (見[臨床試驗])。一次抑郁發作 (DSM-IV) 是指明顯和相對持久 (在2周時間內的幾乎每一天) 的抑郁情緒伴有對幾乎所有活動興趣減退和愉快感的缺失，與其平時的表現明顯不同，同時在2周的時間內具有以下9項癥狀中的5項：抑郁情緒、日常活動中的明顯興趣減退和愉快感缺失、體重和食欲的明顯變化、失眠或睡眠過多、精神運動性激越或遲滯、疲勞、自責自罪或無價值感、思維遲緩和注意力難以集中以及自殺意念和自殺行為。
廣泛性焦慮癥(GAD)
怡諾思緩釋膠囊推薦用于治療廣泛性焦慮癥患者。日常應激相關的焦慮和神經質一般不需要應用抗焦慮藥．在為期8周和6個月的安慰劑對照研究證實怡諾思緩釋膠囊對符合DSM-Ⅳ診斷標準的GAD患者有效 (見[臨床試驗])。廣泛性焦慮癥(DSM-Ⅳ)是指維持至少6個月難以控制的過分焦慮和擔心 (預期)。至少具有以下6項癥狀中的3項：坐立不安和神經質、容易疲勞、難以集中注意力或頭腦空白、易怒、肌肉震顫和睡眠障礙。盡管為期6個月的臨床研究證實怡諾思緩釋膠囊對廣泛性焦慮癥患者有效，但當醫生選擇怡諾思緩釋膠囊作為長期治療時應該定期評估藥物對患者的長期療效 (見[用法用量])
【規格】75mg(以文拉法辛計)
【用法用量】怡諾思緩釋膠囊應該在早晨或晚間一個相對崮定時間和食物同時服用，每日一次。膠囊應該整體服下避免分開、壓碎、咀嚼或溶解后服用，也可以仔細打開膠囊將內容物放于一勺蘋果沙司中，這個藥物/食物的混合物應不嚼很快咽下，接著喝一杯水保證完全服下。
初始治療
各種類型抑郁癥
對于多數患者，推薦怡諾思緩釋膠囊的起始剎量為每天75毫克，單次服藥。在怡諾思緩釋膠囊冶療門診中度抑郁癥患者的臨床研究中，起始劑量為每天75毫克。對某些新發病患者，在調整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然劑量和抗抑郁作用的關系未能充分探討，但一些患者對每天75毫克的劑量無效時可能在劑量提高到最大約每天225毫克有效，因為在大部分患者文拉法辛和主要代謝產物到第4天達到穩態濃度，如果必要可以在4天以上的間隔，以增量可達75毫克/日的幅度加量。在評估療效的研究中，允許在2周以上的間隔進行藥物的滴定，平均劑量約為每天140～180毫克。
尚不知對較嚴重的抑郁癥患者是否應使用高于每天225毫克劑量的恰諾思緩釋膠囊，目前尚缺乏怡諾思緩釋膠囊劑量高于每天225毫克的經驗 (見[注意事項]-用于有伴發疾病的患者)。
廣泛性焦慮癥
對于多數患者，推薦怡諾思緩釋膠囊的起始劑量為每天75毫克，單次服藥。在怡諾思緩釋膠囊治療門診廣泛性焦慮癥療效的臨床研究中，起始劑量為每天75毫克最大劑量為每天225毫克。對某些新發病患者，存調整劑量增至每日75毫克前，可能更適于每日37.5毫克起始治療4至7天。雖然在固定劑量的研究中未能明確證實治療GAD的量效關系，但一些患者對每天75毫克的劑量無效時可能在劑量提高到約每天225毫克有效，如果必要可以在4天以上的間隔，以增量可達75毫克/H的幅度加量 (見[注意事項]-用于有伴發疾病的患者)。
從鹽酸文拉法辛常釋片換用緩釋膠囊
當前應用鹽酸文拉法辛常釋片治療的抑郁癥患者可以換用每日治療劑量幾乎等同的緩釋膠囊，如服用37.5mg文拉法辛每日兩次，可換用75mg的緩釋膠囊，每日一次。必要時需要根據患者的個體情況進行調整。
特殊人群
對孕期后3個月的孕婦的治療：在第7孕月以后暴露于怡諾思緩釋膠囊、其它5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRls) 和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRls) 的新生兒，其需要呼吸支持、胃管喂養和延長住院等并發癥的發生率增加 (見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。在孕期的后3個月使用怡諾思緩釋膠囊時醫生應仔細權衡利弊，需要考慮減量。
肝功能不全患者
肝硬化和輕至中度肝功能不全的患者與健康者相比，文拉法辛和O-去甲基文拉法辛 (ODV) 的清除半衰期延長、清除率下降 (見[藥代動力學])，對于輕度至中度肝功能不全的患者每日總劑量必須減少50%。對于有些患者，甚至有必要將劑量減少50%以上。因為肝硬化患者的藥物清除率有較大個體差異，個體化用藥較合適。
腎功能不全患者
腎功能不全患者 (GFR=10～70mL/min) 與健康者相比，文拉法辛的清除率下降、文拉法辛和ODV的清除半衰期延長 (見[藥代動力學])，每日總劑量必須減少25%～50%。接受透析治療的患者，每日總劑量必須減少50%。因為腎功能不全患者的藥物清除率有較大個體差異，對于某些患者應當個體化用藥。
兒童：尚無18歲以下患者適用奉品的安全性和有效性的數據。
老年患者：老年患者無需因為年齡調整劑量。然而如同用于抑郁癥和GAD的其它藥物，老年患者用藥應謹慎，劑量應個體化，如果需要增加劑量，應仔細監測患者情況。
維持治療：尚無來自于對照研究肯定的依據表明怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥和GAD時需要治療多長時間。一般認為在治療抑郁癥的急性癥狀有效后，需要藥物鞏固治療數月或更長時間。在1項研究中,怡諾思緩釋膠囊治療8周有效的患者，隨機分為安慰劑治療組、與先前治療劑量相同的怡諾思緩釋膠囊 (每天上午75、150或225毫克) 治療組，維持治療26周證實了怡諾思緩釋膠囊的長期療效。
根據這些有限的資料，還不知道怡諾恩緩釋膠囊維持治療的劑量是否應等于初始治療的有效劑量。治療中應定期重新評估維持治療的必要性和合適的劑量。
怡諾思緩釋膠囊在為期6個月的臨床研究中顯示對于GAD患者的治療有效。對于怡諾思緩釋膠囊治療有效的GAD患者繼續用藥的必要性應該定期重新評估。
停用怡諾思緩釋膠羹和怡諾思緩釋膠囊、其它SNRls和SSRls停藥相關的癥狀已有報道 (見[注意事項])。當患者停藥時應注意監測這些癥狀，盡可能推薦逐漸減量而不是突然停藥。如果使用文拉法辛超過6周，建議逐漸減量時間最少要多于兩周。如果在減藥或停藥過程中出現不能耐受的反應，可以考慮恢復至先前的處方劑量，以后醫生可以再以更慢的速度減藥。在怡諾思緩釋膠囊的臨床研究中常以每1周減少日劑量75毫克逐漸減藥，臨床上可依據劑量、療程和患者個體差異決定逐漸減量的時問。與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)換用至少停用MAOI14天以后才能開始使用怡諾思緩釋膠囊，另外，至少停用怡諾思緩釋膠囊7天以后才能開始MAOI的治療 (見[禁忌]和[警告])。
【不良反應】文拉法辛被突然停用、劑量降低或逐漸減少時，有報道以下的癥狀：輕躁狂、焦慮、激越、神經質、意識模糊、失眠或其它睡眠干擾、疲勞、嗜睡、感覺異常、頭暈、驚厥、眩暈、頭痛、流行性感冒樣癥狀、耳鳴、協調和平衡障礙、震顫、出汗、口干、厭食、腹瀉、惡心或嘔吐。在上市前的研究中，絕大多數的停藥反應是輕度的并且無需治療即可恢復。
兒童患者：總體而言，文拉法辛在兒童/青少年 (6-17歲) 中的不良反應與成人相似。例如：可出現食欲下降、體重減輕、血壓升高和膽固醇升高。在兒童的臨床試驗中，觀察到有自殺意念的不良反應發生。另外敵意和自傷的報告也增多，自傷尤見于抑郁癥患者。特別地，還可見以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻衄和肌痛。[禁忌]禁用于對鹽酸文拉法辛或任何賦形劑過敏的患者。禁用于同時服用MAOls的患者：在停用MAOIs后至少14天內不得開始使用文拉法辛，對于可逆性單胺氧化酶抑制劑，此間期可相應縮短 (參考可逆性單胺氧化酶抑制劑的說明書)；停用文拉法辛至少7天后方可開始以MAOIs進行治療。
警告：
自殺傾向和抗抑郁藥物1.對抑郁癥 (MDD) 和其它精神障礙的短期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了兒童、青少年和青年 (<24歲) 患者自殺的想法和實施自殺行為 (自殺傾向) 的風險。任何人如果考慮將怡諾思緩釋膠囊或其它抗抑郁藥物用于兒童、青少年或青年 (<24歲)，都必須在其風險和臨床需求之間進行權衡。短期的臨床試驗沒有顯示出，與安慰劑相比年齡大于24歲的成年人使用抗抑郁藥物會增加自殺傾向的風險；而在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺傾向的風險有所降低。抑郁和某些精神障礙本身與自殺風險的增加有關，必須密切觀察所有年齡患者使用抗抑郁藥物治療開始后的臨床癥狀的惡化、自殺傾向、行為的異常變化。應建議家屬和看護者必須密切觀察并與醫生進行溝通。怡諾思緩釋膠囊未被批準用于兒童患者 (見[警告]，臨床癥狀的惡化和自殺風險，[注意事項]-患者用藥信息，和[兒童用藥])。臨床癥狀的惡化和自殺風險;患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風險一直會持續到病情發生明顯緩解時為止。已知抑郁和某些精神障礙與自殺風險有關，并且這些精神障礙本身為自殺的最強的預兆。然而，長期以來一直有這些的擔憂：在某些患者治療早期，抗抑郁藥物可能對誘導抑郁癥狀惡化，以及產生自殺意念、行為中起著作用。抗抑郁藥物 (SSRIs和其他) 短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，在患有抑郁癥 (MDD) 和其它精神障礙的兒童、青少年和青年 (1824歲) 中，與安慰劑相比，抗抑郁藥物增加了產生自殺想法和實施自殺行為 (自殺意念、行為) 的風險。但短期的臨床試驗沒有顯示，在年齡大于24歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑郁藥物會增加自殺意念、行為的風險；在年齡65歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥物后，自殺意念、行為的風險有所降低。在患有抑郁癥、強迫癥 (OCD) 或其它精神障礙的兒童和青少年中進行的安慰劑對照試驗 (共計24項短期臨床試驗，9種抗抑郁藥物，包括愈4400例患者) 和在患有抑郁癥或其它精神障礙的成年患者中進行的安慰劑對照試驗 (共計295項短期臨床試驗 (中位持續時間為2個月)，11種抗抑郁藥物，愈77000例患者)，各種藥物引起的自殺意念、行為的風險有很大的差異，但是大部分的藥物研究顯現出較年輕患者自殺意念、行為風險增加的趨勢。在各個不同的適應癥中，自殺意念、行為的絕對風險不同，在抑郁癥中的絕對風險最高。雖然在各個適應癥中的絕對風險有所不同 (藥物和安慰劑相比)，但是，在不同適應癥的年齡層中的風險相對穩定。表1提供了風險差異 (每1000名患者中藥物和安慰劑治療產生的自殺意念、行為風險差異的例數)。在兒童臨床試驗中沒有自殺事件發生。在成人臨床試驗中有自殺事件的發，但是發生的數量不足以對藥物在自殺中的影響做出結淪。自殺意念、行為的風險存長期用藥過程中 (如幾個月后) 是否會延續尚不可知。但是，從在成年抑郁癥患者中進行的安慰劑對照的維持治療臨床試驗的證據充分顯示，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥的復發。無論治療哪種適應癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有患者，都應當適當監察和密切觀察其臨床癥狀惡化、自殺傾向以及行為變化異常情況。尤其在藥物最初治療的數月內，及增加或減少劑量的時候。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能 (精神運動性不安) 以及輕躁狂和躁狂。雖然尚未建立這些癥狀的出現與抑郁癥的惡化和/或自殺沖動的產生之間的因果關系，但注意到了這些癥狀的出現可能是產生自殺傾向的先兆。當患者的抑郁癥狀持續惡化，出現自殺傾向，或出現可能是抑郁癥狀惡化或自殺傾向的先兆癥狀時，應當仔細考慮包括可能中止藥物治療在內的治療方案調整。如果這些癥狀是嚴重的、突發的、或與患者當前癥狀不符合時更應如此。如果決定中止治療，劑量應當盡快遞減，但需意識到突然停藥可能會引起某些癥狀 (參見[注意事項]和[用法用量]，停止怡諾思緩釋膠囊治療中的風險描述)。用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥或其它精神病性活非精神病性障礙的兒童患者時，應當提醒家屬以及看護者有必要監察患者是否出現激越、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現自殺傾向的情況，一旦出現，立即向醫療衛生專業人士匯報這些癥狀。家屬以及看護者應當每日對患者進行以上監察。使用怡諾思緩釋膠囊時，處方應當從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。
雙相情感障礙患者的篩查：抑郁發作可能是雙相情感障礙的初期表現。一般認為 (雖然未通過對照試驗明確) ，單用抗抑郁藥物治療這類發作可能增加具有雙相情感障礙危險患者的混合型/跺狂發作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現這種轉變。然而，在用抗抑郁藥物開始治療之前，應當對有抑郁癥狀的患者進行允分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的危險：該篩查應當包括自殺家族史，雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內詳細的精神病史。應當注意怡諾思緩釋膠囊未經批準用于治療雙相情感障礙的抑郁發作。對使用文拉法辛的所有患者應當給予適當監測和密切觀察臨床癥狀惡化和自殺行為，應當提醒患者、家人以及看護者警惕患者是否出現焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易怒、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能 (精神運動性不安) 、輕躁狂、躁狂、其它行為異常變化、抑郁癥狀惡化以及出現自殺傾向的情況，尤其在開始治療或者是改變劑量或改變劑量方案期間。必須考慮可能存在自殺企圖的風險，尤其對抑郁癥患者，應當給予最小包裝量 (即盒數) 的藥物，同時對患者進行有效管理，以減少過量的風險 (見[兒童用藥]和[不良反應])。已知自殺行為預示著抑郁癥和其他某些精神疾病的風險，反之這些疾病本身也是自殺的高危因素。匯總分析短期、安慰劑對照試驗顯示治療抑郁癥和其他精神疾病時，抗抑郁藥物(SSRls和其它)會增加兒童、青少年和青年 (18-24歲) 的自殺風險。短期的對照試驗研究未顯示在24歲以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所增加。在65歲及以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風險與安慰劑相比有所減少。類似其它5-羥色胺能藥物，使用文拉法辛治療尤其是在合并使用其它作用于5-羥色胺遞質系統的藥物 (包括SSRls、SNRls和曲坦)、或可能損害5-羥色胺代謝的藥物 (包括MAOls) 或抗精神病藥或其他多巴胺拮抗劑時，可能會發生潛在威脅生命的5-羥色胺綜合征或神經阻滯劑惡性綜合征 (NMS) 樣反應。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態改變 (例如：激越、幻覺和昏迷) 、自主神經不穩定 (例如：心動過速、血壓不穩和高熱)、神經肌肉失常 (例如：反射亢進、平衡失調) 和/或胃腸道反應 (例如：惡心、嘔吐和腹瀉)。5-羥色胺綜合征最嚴重的表現形式和NMS相似，包括高熱、肌僵硬、伴有可能生命體征快速波動的自主神經不穩定和精神狀態改變。(見[藥物相互作用]-5-羥色胺綜合征)。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和其他能影響5-羥色胺能和/或多巴胺能神經遞質系統的藥物，建議仔細觀察病人，尤其在治療初始和劑量增加階段。不建議合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體 (如：色氨酸補充劑)。
與單胺氧化酶抑制劑(MAOls)潛在的相互作用
如果停用MAOls不久后開始文拉法辛治療，或停用文拉法辛不久就開始MAOls治療，可能會發生不良反應、有時甚至是嚴重不良反應。這些不良反應包括震顫、肌痙攣、大汗淋漓、惡心、嘔吐、潮紅、．頭暈、伴有類似于惡性綜合征的高熱、癲癇發作、以至死亡。已有關于藥理作用類似于怡諾思緩釋膠囊的其它抗抑郁藥合并MAOls產生嚴重、甚至致死性的不良反應報道。如MAOls合并SSRls類藥物，這些不良反應還包括：高熱、強直、肌痙攣和生命體征不穩定、精神狀態的改變 (包括極度的激越，逐漸進展為譫妄和昏迷) 。有報道在三環類抗抑郁藥(TCAs)合并MAOls治療的一些病例中出現惡性綜合征 (嚴重高熱、癲癇發作) ，有時可以致命。在停用TCAs后很快使用MAOls治療的患者中也有類似報道。尚無合并使用文拉法辛和MAOls的人體和動物研究，因為文拉法辛同時抑制是去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，因此怡諾思緩釋膠囊不能與MAOls同時服用，在至少停用MAOls14天后，才能使用本品，或者至少停用本品7天后，才能使用MAOls。
5-羥色胺綜合征:使用怡諾思緩釋膠囊治療時，可能發生一種潛在生命威脅的5-羥色胺綜合征，尤其是在與以下藥物合并使用時：作用于5-羥色胺遞質系統的藥物 (包括SSRls、SNRls和曲坦) 和損害5-羥色胺代謝的藥物，如MAOls。5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態的改變 (例如，激越、幻覺、昏迷)、自主神經不穩定 (例如，心動過速、血壓不穩、高熱)、神經肌肉系統失調 (例如，反射亢進、動作失調) 和/或胃腸道癥狀 (例如，惡心、嘔吐、腹瀉) (見[藥物相互作用])。禁止怡諾思緩釋膠囊與MAOls合用治療抑郁癥(見[禁忌]和[警告]，與單胺氧化酶抑制劑(MAOls)潛在的相互作用)。如果臨床上有合理需要，要合并使用文拉法辛和某種SSRI、SNRI或5-羥色胺受體激動劑 (曲坦)，建議密切觀察患者情況，尤其在治療初期和增加劑量時 (見[藥物相互作用])。不推薦合并使用文拉法辛和5-羥色胺前體物質 (如：色氨酸補充劑) (見[藥物相互作用])。
持續性高血壓:文拉法辛的治療與部分患者持續的血壓升高有關(定義為臥位舒張壓(SDBP)≥90mmHg，并且連續3次血壓監測高于基線血壓10mmHg,表2)。在對符合持續性高血壓標準的服用怡諾思 (常釋) 患者分析顯示，使用怡諾思 (常釋) 發生持續性高血壓的發生率與劑量增加有關 (見表3)。為了充分評價在高劑量下的血壓持續性升高的發生率，進行了接受平均劑量大于300mg/天怡諾思緩釋膠囊的研究，但病例數較少。怡諾思緩釋膠囊上市前根據不同的適應癥劃分，發生臥位舒張壓(SDBP)持續升高的數目(%)上市前怡諾思緩釋膠囊治療抑郁癥患者的研究中，有0.7%(5/705)的患者由于血壓的升高而中止治療，其中人部分患者是中度的血壓升高(SDBP升高12到18mmHg)。在治療GAD的2項研究中，在8周或6個月的隨訪期內分別有0.7%(10/1381)和1.3%(7/535)的患者由于血壓的升高而中Jf，其中大部分患者是中度的血壓升高 (8周時SDBP升高12到25mmHg，6個月時升高8到28mmHg)。持續的SDBP升高會產生不利的后果，在上市后的研究中，有報道需要立刻治療的高血壓發生，在使用文拉法辛進行治療前，必須對已有的高血壓進行控制。推薦在使用怡諾思緩釋膠囊治療的患者中應定期監測血壓。對于使用文拉法辛治療后出現持續性血壓升高的患者，應考慮減藥或停止治療。
收縮壓和舒張壓升高:在安慰卉對照的上市前研究中，平均血壓的變化見表4仰臥位收縮壓和舒張壓的平均變化在不同的4應癥間．在怡諾思緩釋膠囊治療的患者中證實仰臥位收縮和舒張壓與劑量的增加相關。在抑郁癥和廣泛性焦慮癥的所有臨床試驗間，接受怡諾思緩釋膠囊治療的患者仰臥壓升高≥l5mmHg的占1.4% (舒張壓≥105mmHg)，而安慰劑為為0.9%。同樣的接受怡諾思緩釋膠囊治療的患者仰臥位收縮壓升高≥20mmHg的占1% (收縮壓≥180mmHg)，而安慰劑為0.3%。
瞳孔擴大: 有患者出現瞳孔擴大現象，可能與文拉法辛的治療有關。因此對有眼壓增高或者急性窄角型青光眼 (閉角型青光眼) 的患者應密切監測。
【注意事項】詳見說明書。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：孕婦使用文拉法辛緩釋膠囊的安全性尚未建立。如果在治療期間發生懷孕或計劃懷孕，應告知醫師。僅當使用文拉法辛的益處確大于可能的風險時方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，應考慮到新生兒出現的停藥反應。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生兒已有需要鼻飼、呼吸支持或延長住院的并發癥的發生。這些并發癥會在新生兒出生后立即發生。
致畸作用：給大鼠和家兔投予怡諾思，劑量 (以mg/m2換算) 相當于人類最大推薦劑量的2.5倍 (大鼠) 和4倍 (家兔)，文拉法辛沒有致畸作用。然而如果在妊娠期開始使用文拉法辛直到仔鼠斷奶，當藥物劑量相當于人類最大推薦劑量的2.5倍時就會使大鼠仔鼠的體重下降，死胎的機會增多，同時在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升，死亡率上升的原因不明。當文拉法辛的劑量相當于人類最大推薦劑量的1/4時不會引起仔鼠死亡率的增加。在孕婦中目前尚無適當和對照良好的研究。因為動物的生殖研究的結果不一定預示人體的反應，故除非必須，否則文拉法辛不應用于孕婦。
非致畸作用：妊娠后3個月的胎兒暴露在怡諾思緩釋膠囊、其它SNRls (5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑) 或SSRIs治療的環境下，分娩后住院時間延長、呼吸支持和胃管喂養的并發癥增多。報告的臨床表現還包括呼吸窘迫、紫紺、肌張力增高/降低、體溫不穩定、喂養困難、嘔吐、低血糖、反射亢進、震顫、興奮和哭泣不止等。這些表現與SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似，也可能是一種停藥綜合征。需要注意的足部分患者的臨床表現與5-HT綜合征相似 (見[藥物相互作用]-中樞神經系統活性藥物)。當給孕期后3個月的孕婦使用怡諾思緩釋膠囊時，醫生應仔細權衡治療的利弊 (見[用法用量])。
產程和分娩：文拉法辛對于人類產程和分娩過程的作用不明。
晡乳婦女： 報道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。兇為怡諾思緩釋膠囊對喂養的胎兒有潛在嚴重不良反應的可能，必須考慮母親用藥的必要性，并在停止哺乳和停藥之間作出選擇。
【兒童用藥】諾思緩釋膠囊用于兒童 (18歲以下) 的療效和安全性尚未證實 (見[警告]，臨床癥狀的惡化和自殺風險)。盡管有2項安慰劑對照研究中的766例抑郁癥兒童和2項安慰劑對照研究中的793例兒童GAD患者使用怡諾思緩釋膠囊，但以上數據尚不足以支持該藥適用于兒童患者。在兒童的臨床試驗中，觀察到有自殺意念的不良反應發生。另外敵意和自傷的報告也增多，自傷尤見于抑郁癥患者。任何人考慮給兒童和青少年使用怡諾思緩釋膠囊時必須權衡臨床需求和潛在風險。盡管尚無研究直接評估怡諾思緩釋膠囊對兒童和青少年生長、發育和成熟的影響，但先前的研究提示怡諾思緩釋膠囊可能對身高和體重帶來負面的影響 (見[注意事項]-身高和體重的改變)。當決定給兒童患者使用怡諾思緩釋膠囊，尤其是長期用藥時，建議定期監測身高和體重。對兒童患者連續使用怡諾思緩釋膠囊治療超過6個月的安全性尚缺乏系統性地評估。與成年患者相似，兒童和青少年患者 (6～17歲) 中觀察到食欲下降、體重減輕，血壓升高和膽固醇水平升高。如果兒童/青少年使用文拉法辛，建議定期測查體重和血壓。如果有持續血壓升高，應該停用文拉法辛，兒童/青少年長期應用文拉法辛，應測查血清膽固醇。故對成年患者的警示也適用于兒童患者。(見[注意事項]-持續性高血壓和[注意事項]-血清膽固醇升高)。 6歲以下兒童安全性尚未評估。
【老年用藥】大約分別有4%(14/357)和6%(77/1381)的參加上市前怡諾思緩釋膠囊與安慰劑對照治療抑郁癥和GAD的患者的年齡高于65歲。參加怡諾思 (常釋) 治療抑郁癥上市前研究的2897例患者中，12%(357)的患者年齡高于65歲。束發璜老年患者與年輕患者在療效、安全性方面有根本的差異，在其它報道中，臨床療效方面也授有差異。老年患者使用SSRls、SNRls包括怡諾思緩釋膠囊與臨床上的低鈉血癥的發生有關，并且發生該不良反應的風險更高 (見[注意事項]-一般注意事項，低鈉血癥)。老年患者的文拉法辛和ODV的藥動學無本質的變化 (見[藥代動力學])。無需根據患者的年齡調整藥物的劑量，當然存有其它常見于老年人的臨床狀況如腎功能或肝功能不全時，應適當減量 (見[用法用量])。
【藥物相互作用】詳見說明書。
【藥物過量】人類經驗：在上市前以恰諾思緩釋膠囊治療抑郁癥的研究中，有2例報告急性藥物過量 (或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用6g怡諾思緩釋膠囊和2.5mg勞拉西泮，被收住入院，進行對癥治療后康復，沒有進一步的影響。另1例患者服用2.85g怡諾思緩釋膠囊，四肢出現感覺異常，恢復后未留下后遺癥。在上市前以怡諾思緩釋膠囊治療GAD的研究中，有2例報告急性藥物過量 (或單用本品或與其它藥物合用)。其中1例患者服用0.75g怡諾思緩釋膠囊、200mg的帕羅西汀和50mg的唑吡坦，患者意識清醒，可以交談、輕度嗜睡，被收住入院，使用活性炭治療后康復，沒有進—步的影響。另1例患者服用1.2g怡諾思緩釋膠囊，表現中度的頭暈、惡心、手腳麻木和時冷時熱5天，癥狀在1周后恢復，未見其它特殊情況。包括怡諾思 (常釋) 上市前的研究在內，共有14例急性文拉法辛 (單用或與其它藥物或酒精) 過量的報道。大部分的病例服用文拉法辛的劑量不高于數倍的常用劑量，服藥量最大的3例患者約口服6.75g、2.75g和2.5g。的文拉法辛，后2例患者的文拉法辛血藥峰濃度分別達到6.24和2.35μg/ml。未得到服用6.75g藥物患者的藥物濃度。所有的14例患者均康復無后遺癥。大部分患者無癥狀，余下的患者中，嗜睡是最多見的癥狀。觀察到服用2.75g文拉法辛的患者有2次全身的抽搐和QTc與基線相比延長至500ms。在其他患者中有2例竇性心動過速的報道。在文拉法辛上市后的使用中，文拉法辛藥物過量多與其它藥物/酒精合用。藥物過量最常報告的事件包括心動過速、意識水平改變 (從嗜睡到昏迷)、瞳孔擴大、癜癇發作和嘔吐。其它報告的事件包括心電圖變化 (例如，QT間期延長、束支性傳導阻滯和QRS延長)、室性心動過速、心動過緩、低血壓、橫紋肌溶解、眩暈、肝壞死、5-羥色胺綜合征和死亡。公開發表的回顧性研究報告指出，與5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSlu) 類抗抑郁藥中觀察到的相比，文拉法辛過量可能與致死風險的升高有關，但其過量引起的致死風險較三環類抗抑郁藥低。流行病學研究顯示，與使用SSRJ的患者相比，使用文拉法辛的患者存在較高的自殺風險因素。文拉法辛過量導致死亡的風險增加歸咎于文拉法辛過量所產生的毒性以及使用文拉法辛的患者群的某些特質，但其程度尚不清楚。醫生在處方文拉法辛時應給予最小包裝量 (即盒數) 的藥物，同時對患者進行有效管理，以減少文拉法辛過量的危險。
藥物過量的處理： 一般處理措施與其它抗抑郁藥過量相似，保證氣道通暢和適當的吸氧和換氣，監測心率和生命體征，采用一般性的支持和對癥治療。如有吸入風險，不推薦采用催吐，對于出現癥狀或服藥不久的患者可進行洗胃，洗胃時保持呼吸道通暢。可考慮使用活性碳 (可限制藥物的吸收)。因為藥物有較大的分布容積，強利尿、透析、血液灌注以及換血療法可能療效不大。目前尚無特殊的解毒 藥。處理藥物過量時，應考慮到同時服用多種藥物的可能，醫生應聯系毒物控制中心獲取進一步的信息。
【藥理作用】非臨床研究顯示，文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再攝取的強抑制劑，是多巴胺的弱抑制劑。體外試驗未發現文拉法辛及O-去甲基文拉法辛對M膽堿受體、H1組胺受體、α-腎上腺素能受體有明顯的親和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛無MAO抑制活性。
毒理研究：
遺傳毒性：文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames試驗、CHO/HGPRT哺乳動物細胞正向基因突變試驗結果均為陰性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠細胞轉化試驗、CHO細胞姐妹染色體交換試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性，O-去甲基文拉法辛CHO染色體畸變試驗結果為陰性，大鼠微核試驗結果為陽性。
生殖毒性：按mg/m2推算 (以下同)，雄性大鼠經口給藥劑量達最大推薦人用劑量 (MRHD) 的2倍時，來見對生育力的影響。大鼠和家兔妊娠和哺乳期間經口給藥，劑量分別為最大推薦人日用劑量的2.5和4倍時，末見畸形，但可見大鼠幼仔體重減輕、死亡率增加、哺乳前5天死亡幼仔數增加。動物死亡原因不明，對幼仔死亡的無影響劑量為最大推薦人日用劑量的0.25倍。此外，在一項在雄性和雌性SD大鼠經口給予O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽30、100、300mg/kg，可見各劑量組出現動情周期紊亂和交配時間延長；中、高劑量組可見生育力降低，高劑量組著床前死亡率增加，胎仔體重降低。100mg/kg劑量 (相當于文拉法辛MRHD的4.5倍) 時O-去甲基文拉法辛的暴露量約為文拉法辛人用劑量225mg/日時的2~3倍。
致癌性：小鼠經口給予文拉法辛劑量高達120mg/kg/天 (最大人推薦劑量的1.7倍) 連續l8個月，大鼠經口給予文拉法辛劑量高達120mg/kg/天連續24個月 (雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血藥濃度分別為最大推薦人用劑量時人血藥濃度的1倍和6倍，但O-去甲基文拉法辛水平低于人體) 連續24個月，未見腫瘤發生率增加。
【性狀】本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色球形小丸。
【貯藏】25℃以下室溫、干燥處保存。
【包裝】75mg：鋁塑包裝，75mg/粒，7粒/板，2板/盒。
【有效期】36個月。
【執行標準】進口藥品注冊標準：JX19990411
【批準文號】國藥準字J20160078
【生產企業】惠氏制藥有限公司