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藥物相互作用臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸、亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會(huì)降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類(lèi)藥物。　　雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為93%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動(dòng)分泌能促進(jìn)雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動(dòng)分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS、華法令及其他常用藥物時(shí)出現(xiàn)明顯相互作用。藥物過(guò)量目前尚無(wú)確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，每6小時(shí)靜脈注射5mq/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。　　超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴(kuò)大。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對(duì)性采取措施治療。臨床試驗(yàn)（一）國(guó)外臨床試驗(yàn)　　雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行了4項(xiàng)關(guān)鍵的有效性試驗(yàn)研究：1項(xiàng)在177例患者（試驗(yàn)002）中進(jìn)行的II期無(wú)對(duì)照研究，3項(xiàng)分別在439例（試驗(yàn)003）、427例（試驗(yàn)0010）和495例（試驗(yàn)0012）患者中進(jìn)行的雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的III期對(duì)照研究。其中3項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，2項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣在生存期方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著性差異（p=0.01）并支持聯(lián)合使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣。根據(jù)所有臨床試驗(yàn)中的客觀(guān)緩解率結(jié)果來(lái)看，單用雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣相似?！　∠卤頌?項(xiàng)研究中心療效結(jié)果的總結(jié)?！　　　TP=腫瘤進(jìn)展時(shí)間，CF=亞葉酸鈣　　所有患者均為晚期結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療患者，因此無(wú)法獲得使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣無(wú)效而使用雷替曲塞作為二線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌的有效性數(shù)據(jù)?！　?010試驗(yàn)中中位生存期為9.7個(gè)月，小于氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組中位生存期（12.7個(gè)月），產(chǎn)生這種結(jié)集的混雜但非決定性的可能因素為：　　1．試驗(yàn)中的雷替曲塞高劑量組（4mg/m2）的早期中止導(dǎo)致在推薦的臨床試驗(yàn)中對(duì)雷替曲塞用藥更為慎重?！　?．與雷替曲塞治療相比，北美地區(qū)對(duì)氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥方案更為經(jīng)驗(yàn)?！　?．氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥與雷替曲塞的用藥周期不同，與雷替曲塞組比較，更高比例的患者在進(jìn)展期以外繼續(xù)使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)臺(tái)治療。　　在0010試驗(yàn)和00120試驗(yàn)中，雷替曲塞組患者的中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組患者。值得注意的是，與氟尿嘧啶加亞葉酸鈣的4或5周治療方案比較，對(duì)于3周治療方案的雷替曲塞組患者的疾病評(píng)估更為頻繁，從而使雷替曲塞組患者更早得到觀(guān)察，并更經(jīng)常地為早期臨床進(jìn)展的評(píng)估提供機(jī)會(huì)?！　。ǘ﹪?guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)　　在國(guó)內(nèi)采用多中心、隨機(jī)盲法、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的方法，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性并與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療相比較?！　”驹囼?yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例；FAS集和PP集均為203例，試驗(yàn)組103例?！　〗Y(jié)果顯示試驗(yàn)組相對(duì)照組腫瘤客觀(guān)有效率（按WHO實(shí)體瘤近期客觀(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)CR+PR）分別為29.1%和17.0%。其中初治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為28.8%和20.8%（P=0.3368）復(fù)治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為29.4%和12.8%?！　?guó)內(nèi)上述聯(lián)合用藥的臨床研究結(jié)果僅提供了該聯(lián)合方案初步臨床安全有效信息，目前尚無(wú)國(guó)內(nèi)晚期結(jié)直腸癌患者單用本品的臨床研究資料，結(jié)合國(guó)外大型本品單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果考慮，可基本提示本品單藥的臨床安全性和有效性，申報(bào)單位承諾上市后進(jìn)行本品單藥用于不能耐受或不適合5-Fu/亞葉酸鈣冶療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究。藥理毒理藥理作用：　　雷替曲塞為抗代謝類(lèi)葉酸類(lèi)似物，特異性地抑制胸苷酸臺(tái)酶（TS）。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使霉性增加?！　《纠硌芯浚骸　〖毙远拘裕盒∈蠛痛笫蟮腖D50分別為>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量日可導(dǎo)致中毒死亡。　　重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個(gè)月及6個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)?！　≈饕衅鞴贋槲改c道、骨髓和睪丸。在犬中進(jìn)行了相同的試驗(yàn)研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄積現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到了心血管變化（心動(dòng)過(guò)緩），該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。　　遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames）、E．coli或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中，雷替曲塞無(wú)誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鏈DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說(shuō)明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷?！　∩扯拘裕涸囼?yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形?！　≈掳┬裕豪滋媲闹掳┬陨形催M(jìn)行評(píng)價(jià)。藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，藥物濃度與時(shí)間呈三室模型。注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰，然后迅速下降，之后進(jìn)入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進(jìn)行計(jì)算：　　CL、CLr和Vss均為按實(shí)際體重校正后的結(jié)果?！　”斫猓篊max：血藥濃度峰值　　AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積　　CL：清除率　　CLr：腎清除率（n=9）　　Vss：穩(wěn)態(tài)分布容積　　t1/2β：第二相半衰期　　t1/2γ：消除半衰期　　表中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為變異系數(shù)（CV%）。　　最初分布相（α）的t1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時(shí)間短，這項(xiàng)測(cè)定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長(zhǎng)半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率?！　‰m然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6～3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加?！　≡谂R床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的C max與用藥劑量呈線(xiàn)性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無(wú)明顯藥物蓄積。除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（400%—50%）。10天約15%雷替曲塞經(jīng)糞便排泄。觀(guān)察期間碳-14標(biāo)識(shí)的雷督曲塞約一半沒(méi)有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測(cè)到微量放射標(biāo)記?！　⌒詣e、年齡對(duì)雷替曲塞藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響，兒童藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究。初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25%。輕到中度的腎功能不全（Cr：25～65mI/min）者血漿清除率明顯下降（約50%）。