【藥品名稱】

通用名稱：他克莫司軟膏

商品名稱：他克莫司軟膏(普特彼)

【主要成份】 本品主要成分為他克莫司。

【性 狀】 本品為白色至淡黃色軟膏。

【適應癥/功能主治】 本品適用于因潛在危險而不宜使用傳統療法、或對傳統療法反應不充分、或無法耐受傳統療法的中到重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療。0.03%和0.1%濃度的本品均可用于成人，但只有0.03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。

【規格型號】0.1%：10g(普特彼)

【用法用量】 成人0.03%和0.1%他克莫司軟膏在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。兒童0.03%他克莫司軟膏在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次。本品應采用能控制特應性皮炎癥狀和體征的最小量，當特應性皮炎的癥狀和體征消失時應停止使用。本品不應采用封包敷料外用。

【不良反應】在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發現藥物具有光毒性和光致敏性。在對198例健康志愿者進行的接觸致敏研究中，有一例出現接觸致敏的跡象。在三項為期12周的隨機賦形劑對照研究和四項安全性研究中，分別有655例和9163例患者接受了普特彼軟膏治療。在安全性研究中對成年患者和兒童患者的隨訪情況如下表所示：在四項安全性研究中對患者的隨訪情況下表列舉了三項設計相同、為期12周研究中、賦形劑組、他克莫司軟膏0.03%和0.1%治療組校正后不良事件發生率，以及四項安全性研究中未經校正的不良事件發生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關。治療中出現不良事件的發生率在上表所列的臨床試驗中發生率介于0.2%并小于1%的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應、貧血、厭食、焦慮、關節炎、關節病、膽紅索血癥、瞼炎、骨失調、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內障、胸痛、寒戰、大腸炎、結膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干／鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機能減退、關節不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發汗、昏厥、心動過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴張、眩暈。上市后的不良反應下列不良反應是普特彼軟膏批準上市后發現的，由于這些不良反應是來自于不確定人群的自發報告，尚無法可靠地估計其發生率或者建立與用藥之間的因果關系。中樞神經系統：癲癇發作。腫瘤：淋巴瘤、基細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤。感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。腎：伴有或沒有內塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮病）的病人急性腎衰、腎功能不全。皮膚：紅斑痤瘡。

【禁 忌】對他克莫司或制劑中任何其他成分有過敏史的患者禁用本品。

【注意事項】 （1）肝腎功能不全、糖尿病、高鉀血癥、心室肥大、有神經性毒性表現者，如震顫、頭痛、共 濟失調、精神狀態改變等慎用。（2）對老年患者用藥的臨床數據較少，但均提示應與其它成人劑量相同。（3）肝腎移植的維持治療階段，必須持續使用本品來維持移植物功能。推薦需根據患者個體差 異來定。在維持治療期間有本品用量逐漸減少的趨勢。劑量調整主要根據對排斥反應的臨床治 療效果和患者的耐受性判斷。（4）妊娠時禁用本品，動物實驗（小鼠及兔子）表明，本品具有致畸作用，并且某些劑量還顯 示出對母體具有毒性。臨床前及臨床數據表明，該藥能透過胎盤。因此在應用本品前應排除妊 娠的可能性。本品能干擾口服避孕藥的代謝，應改用其它方式避孕。臨床前兔身上的試驗表明 ，本品分泌進乳汁。（5）哺乳期使用本品的經驗有限。因不能排除對新生兒的有害影響，婦女患者在使用本品時不 應哺乳。（6）本品用量應根據臨床診斷輔以全血藥物濃度相應調整，其全血藥物濃度在20ng/ml均能取 得較好效果。由于其半衰期長，調整劑量需要幾天時間才能真正反映其血液中藥物濃度的變化 。劑量和血藥濃度的調節必須是在負責管理患者的移植中心。

【兒童用藥】 普特彼軟膏不適用于2歲以下的兒童普特彼軟膏對正在發育的免疫系統的長期安全性和作用尚不清楚。對總數達4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。這些研究中與應用普特彼軟膏有關的最常見的不良反應為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應）。與賦形劑組相比，接受普特彼軟膏0.03%治療的患者發生率高的較不常見的不良事件([5%)是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發生率并沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼軟膏治療的患者中．24例(0.5%)出現皰疹性濕疹。由于2歲以下的兒童患者應用普特彼軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應用普特彼軟膏。在一項開放研究中，評價了23例接受0.03%他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應性皮炎患者應用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應答情況。所有患者均產生了保護性抗體滴度。與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組c的免疫應答的試驗中所見到的結果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03%他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組(44例)。

【老年患者用藥】在iii期臨床試驗中，有25例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發生不良事件的情況與其它成年患者一致。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】致畸作用：妊娠用藥分級c目前還未對妊娠婦女局部應用本品進行過足夠的適當對照的研究。本品用于懷孕婦女的經驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應用的安全性進行評價。對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產生不良反應。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產生毒性反應，而且流產率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產生毒性反應，并導致后期再吸收增加、產活胎數量減少、幼鼠體重和發育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導致幼鼠體重下降。未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。未對妊娠婦女全身性應用他克莫司進行過適當對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。雖然局部應用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴重不良反應，因此應根據藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。

【藥物相互作用】對本品局部應用的藥物相互作用未進行過研究。由于吸收量極少，本品不太可能與全身性給藥的藥物發生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎較廣泛的患者和/或紅皮病患者合用已知的cyp3a4抑制劑時應當謹慎，這些藥物的例子包括紅霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、鈣通道阻滯劑和西米替丁等。

【藥物過量】立即停藥。如果認為自己或他人可能服用本品過量時，即使沒有明顯的不適或中 毒跡象，也應立即打電話給醫師或藥師聯系，或去最近醫院看就診檢查。詳情請看說明書

【藥理毒理】藥理作用他克莫司治療特應性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發現與特應性皮炎的臨床關系還不明確。他克莫司已被證實可以抑制t淋巴細胞活化，首先與細胞內蛋白fkbp-12結合，形成由他克莫司-fkbp-12、鈣、鈣調蛋白和鈣調磷酸酶構成的復合物，從而抑制鈣調磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化t細胞核轉錄因子（nf-at）的去磷酸化和易位，nf-at這種核成分會啟動基因轉錄形成淋巴因子（例如il-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼il-3、il-4、il-5、gm-csf和tnf-的基因的轉錄，所有這些因子都參與早期階段的t細胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞內已合成介質的釋放，下調朗格罕細胞表面fcεri的表達。毒理作用在為期26周的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03% - 1%）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認為與賦形劑有關而與他克莫司本身無關。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0. 3%）觀察到全身毒性反應，與經口服或靜脈攝入后相似。在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認為與外用他克莫司（0.03%0.3%）無關，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03%3%）不誘發接觸過敏或光敏化反應，對白化無毛小鼠也不誘發皮膚光毒性。在對細菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細胞（中國倉鼠肺細胞）進行的體外致突變試驗、體外cho/hgprt致突變試驗、以及對小鼠進行的體內染色體畸變試驗中，都未發現他克莫司具有遺傳毒性的證據。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細胞發生非預期的dna合成。對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周和對大鼠進行為期104周的試驗中，當日劑量分別達到3mg/kg體重（以auc（藥時曲線下面積）計相當于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以auc計相當于人用最大推薦劑量的3倍）時，發現腫瘤發生率與他克莫司的劑量無關。對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03%3%）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當于1.1118mg/kg/天或3.3354mg/m2/天。在這項研究中，皮膚腫瘤的發生率極低，而且在室內光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發現，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發生率的升高有統計學意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以auc計相當于人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以auc計相當于人用最大推薦劑量的10倍）時未發現與用藥相關的腫瘤。為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給藥及照射時間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發生的中位時間縮短。對外用他克莫司未進行過生殖毒理學研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發現，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結果出現死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應，表現為著床胚胎流產率升高、未娩出和產出后不能存活的幼鼠數量增加。當給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關，表現為在發情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應。

【藥代動力學】綜合對49例成年特應性皮炎患者進行的兩項藥代動力學研究的結果表明，局部應用0.1%濃度的本品后，他克莫司會被吸收。單次或多次應用0.1%濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20 ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5 ng/ml。對20例兒童特應性皮炎患者(年齡6-13歲)進行的藥代動力學研究結果表明，應用0.1%濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于2.0 ng/ml。從血藥濃度來看，間歇性局部應用本品長達一年也不會導致他克莫司在全身蓄積。局部應用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數據作對比，特應性皮炎患者局部應用本品的相對生物利用度低于0.5%。在平均治療體表面積（bsa）達53%的成人中，局部應用本品后的吸收量（即auc）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

【貯 藏】密封放置在盒（瓶）內

【包 裝】0.1%：10g/支。

【有 效 期】30 月

【批準文號】國藥準字j20140148

【生產企業】astellas toyama co., ltd. toyama plant(日本)(安斯泰來制藥(中國)有限公司分裝)