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不良反應(yīng)
對1360例患者進(jìn)行了雷沙吉蘭的臨床研究，連續(xù)2017個病人年。在一雙盲安慰劑對照研究中，共529例患者服用雷沙吉蘭1mg/day，連續(xù)212個病人年，另外539例患者服用安慰劑，連續(xù)213個病人年。
單獨給藥
下面列舉了安慰劑對照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)。患者服用雷沙吉蘭1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=149，安慰劑組，n=151）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
括號里表示的是不良反應(yīng)發(fā)生率，雷沙吉蘭VS安慰劑。
不良反應(yīng)以其發(fā)生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨報道）。
整體：頻繁：頭痛（14.1% vs 11.9%），常見：流感綜合征（6.0% vs 0.7%）、不適（2.0% vs 0%）、頸痛（2.0% vs 0%）、過敏反應(yīng)（1.3% vs 0.7%）、發(fā)熱（2.7% vs 1.3%）
心血管系統(tǒng)：常見：心絞痛（1.3% vs 0%），不常見：腦血管事件（0.7% vs 0%）、心肌梗死（0.7% vs 0%）
消化系統(tǒng)：常見：消化不良（6.7% vs 4%）、厭食（1.3% vs 0%）
血液和淋巴系統(tǒng)：常見：白細(xì)胞減少癥（1.3% vs 0%）
骨骼肌系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)痛（7.4% vs 4%）、關(guān)節(jié)炎（2.0% vs 0.7%）
神經(jīng)系統(tǒng)：常見：抑郁（5.4% vs 2%）、眩暈（2.0% vs 0.7%）
呼吸系統(tǒng)：常見：鼻炎（2.7% vs 1.3%）
特殊感覺：常見：結(jié)膜炎（2.7% vs 0.7%）
皮膚及其附屬物：常見：接觸性皮炎（1.3% vs 0%）、水泡大皰疹（1.3% vs 0%）、皮膚癌（1.3% vs 0.7%）
泌尿生殖系統(tǒng)：常見：尿急（1.3% vs 0%）
輔助給藥
下面列舉了安慰劑對照研究中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)。患者服用雷沙吉蘭1mg/kg（雷沙吉蘭組，n=380，安慰劑組，n=388）。與安慰劑相比至少有2%差異的不良反應(yīng)用斜體字標(biāo)出。
括號里表示的是不良反應(yīng)發(fā)生率，雷沙吉蘭 vs 安慰劑。
不良反應(yīng)以其發(fā)生率分為以下幾類：頻繁（>1/10）、常見（>1/100，10）、不常見（>1/1000，100），少見（>1/10000，<1/1000）、極少見（<1/10000包括單獨報道）。
整體：常見：腹痛（3.9% vs 1.3%）、意外損傷（原發(fā)性跌倒）（6.0% vs 0.7%）、頸痛（1.6% vs 0.5%）
心血管系統(tǒng)：常見：體位性低血壓（4.7% vs 1.3%），不常見：心絞痛（0.5% vs 0%）、腦血管事件（0.5% vs 0.3%）
消化系統(tǒng)：常見：便秘（4.2% vs 2.1%）、嘔吐（3.4% vs 1.0%）、厭食（2.1% vs 0.5%）、口干（3.4% vs 1.8%）
骨骼肌系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)痛（3.2% vs 1.3%）、腱鞘炎（1.3% vs 0.7%）
代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)：常見：體重降低（4.2% vs 1.5%）
神經(jīng)系統(tǒng)：頻繁：運動障礙（10.3% vs 6.4%）、常見：張力障礙（2.4% vs 0.8%）、夢魘（2.1% vs 0.8%）、共濟(jì)失調(diào)（1.3% vs 0.3%）
皮膚及其附屬物：常見：發(fā)疹（2.6% vs 1.5%）不常見：皮膚黑色素瘤（0.5% vs 0.3%）
其它雷沙吉蘭臨床研究（其它劑量的研究或沒有安慰劑對照的研究）報道的重要不良反應(yīng)。有兩例患者分別發(fā)生橫紋肌溶解（兩例均發(fā)生于跌倒和制動作用延遲以后）和抗利尿激素（ADH）分泌不適。這些事件的復(fù)雜性不可能確定雷沙吉蘭在發(fā)病機(jī)理中所處的地位。
禁忌
對雷沙吉蘭或本品中任何組分過敏者禁用。
使用其它單胺氧化酶（MAO）抑制劑或哌替啶時禁用。在使用雷沙吉蘭與使用其它MAO抑制劑或哌替啶之間至少間隔14天。
重度肝損害患者禁用雷沙吉蘭。
注意事項
應(yīng)避免雷沙吉蘭和氟西汀或氟甲沙明的聯(lián)合應(yīng)用。使用雷沙吉蘭前應(yīng)停用氟西汀或氟甲沙明至少5周。使用氟西汀或氟甲沙明前應(yīng)停用雷沙吉蘭至少14天。
不推薦雷沙吉蘭與右美沙芬或擬交感神經(jīng)藥（如目前常用的含有麻黃堿或為麻黃堿的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）聯(lián)合應(yīng)用。
在臨床研究中出現(xiàn)黑色素瘤的病例，可能與雷沙吉蘭相關(guān)。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抗帕金森病藥無一例外的均有很高的致皮膚癌（不僅僅是黑色素瘤）可能。任何的皮膚損傷均需由專科醫(yī)生進(jìn)行評估。
輕度肝功能不全患者開始服用雷沙吉蘭時需謹(jǐn)慎。中度肝功能損害患者應(yīng)避免服用雷沙吉蘭。患者由輕度肝功能損害轉(zhuǎn)變?yōu)橹卸雀喂δ軗p害時應(yīng)停止服用雷沙吉蘭。
孕婦及哺乳期婦女用藥
無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的經(jīng)驗。一般生殖毒性、器官形成期生殖毒性和圍產(chǎn)期生殖毒性的動物研究結(jié)果并未有給予雷沙吉蘭導(dǎo)致的直接或間接的毒性效應(yīng)。妊娠期婦女應(yīng)用雷沙吉蘭時應(yīng)謹(jǐn)慎。
試驗數(shù)據(jù)顯示，雷沙吉蘭抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳。雷沙吉蘭是否進(jìn)入人乳汁尚不清楚。哺乳期婦女應(yīng)用雷沙吉蘭時應(yīng)謹(jǐn)慎。
兒童用藥
不推薦用于這一人群，安全性和有效性尚不清楚。
老年用藥
無需調(diào)整劑量。
藥物相互作用
有一些已知的雷沙吉蘭與非選擇性MAO抑制劑和其他藥物的藥物相互作用。
雷沙吉蘭不應(yīng)與其他MAO抑制劑聯(lián)用。因為非選擇性MAO抑制劑由導(dǎo)致高血壓危象的危險。
有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）聯(lián)合應(yīng)用的嚴(yán)重不良反應(yīng)報道。
應(yīng)避免雷沙吉蘭與氟西汀和氟甲沙明聯(lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與擬交感神經(jīng)藥相互作用的報道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與擬交感神經(jīng)藥（如目前常用的含有麻黃堿或為麻黃堿的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）聯(lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬相互作用的報道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與右美沙芬聯(lián)合應(yīng)用。
有關(guān)于MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥的聯(lián)合應(yīng)用時出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。因此，鑒于雷沙吉蘭的MAO抑制活性，與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
雷沙吉蘭作為長期服用左旋多巴的患者的輔助治療時，左旋多巴對雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。
體外代謝研究顯示，細(xì)胞色素P450 1A2（CYP1A2）是雷沙吉蘭的主要代謝酶。聯(lián)合服用雷沙吉蘭和環(huán)丙沙星（CYP1A2抑制劑）時，雷沙吉蘭AUC增加83%。聯(lián)合服用雷沙吉蘭和膽茶堿（CYP1A2酶底物）時，兩者的藥代動力學(xué)參數(shù)均不受影響。因此，CYP1A2可能會改變雷沙吉蘭的血漿水平，服藥時需謹(jǐn)慎。由于誘導(dǎo)CYP1A2酶代謝，吸煙患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。體外研究結(jié)果，當(dāng)雷沙吉蘭濃度為1g/ml（相當(dāng)于帕金森患者多次服用1mg雷沙吉蘭，Cmax 5.9～8.5ng/ml的160倍），不會抑制細(xì)胞色素P450同功酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。此結(jié)果顯示，治療濃度的雷沙吉蘭與這些酶的底物無顯著的相互作用。
聯(lián)合服用雷沙吉蘭和恩他卡朋，可增加雷沙吉蘭口服清除率28%。
甲硫氨酸/雷沙吉蘭的相互作用：4個酪胺的陽性對照研究（健康志愿者和帕金森患者），同時要求患者自測餐后血壓（464例患者服用0.5或1mg/day雷沙吉蘭或安慰劑作為左旋多巴的輔助治療，無服用甲硫氨酸限制，連續(xù)6個月）。結(jié)果在沒有甲硫氨酸限制的前提下，并未發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸/雷沙吉蘭相互作用的報道。因此，在沒有甲硫氨酸限制的情況下，服用雷沙吉蘭是安全的。
藥物過量
臨床研究中沒有藥物過量的報道。理論上，藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。健康志愿者單次服用雷沙吉蘭20mg/day，或者以劑量10mg/day，連續(xù)10天。不良反應(yīng)為輕度或中度，與雷沙吉蘭無相關(guān)性。在劑量漸增研究中，雷沙吉蘭作為長期左旋多巴治療的輔助治療，劑量為10mg/day。有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括高血壓和體位性低血壓）導(dǎo)致治療終止的報道。這些現(xiàn)象與非選擇性MAO抑制劑相似。
沒有專門的解毒藥。如果發(fā)生藥物過量，患者需要嚴(yán)密監(jiān)測，并進(jìn)行對癥治療和支持性治療。
臨床試驗
雷沙吉蘭的有效性研究主要通過以下三個研究確立：試驗Ⅰ：單獨治療，試驗Ⅱ和Ⅲ：作為多巴胺的輔助治療。
單獨治療：
共有404例患者進(jìn)入隨機(jī)試驗Ⅰ，安慰劑組138例患者，雷沙吉蘭1mg/day組134例患者，雷沙吉蘭2mg/day組132例患者，連續(xù)26周，無陽性對照。藥物有效性的評定，主要是按照統(tǒng)一的帕金森病評分（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分）與基線相比的改變值。第26周/試驗終末結(jié)果分析（LOCF，Last Observation Carried Forward）結(jié)果顯示，與安慰劑相比，雷沙吉蘭組的平均改變值有統(tǒng)計學(xué)差異（UPDRS，Ⅰ~Ⅲ部分，雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-4.2，95%可信限為[-5.7，-2.7]，P<0.00001；雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-3.6，95%可信限為[-5.0，-2.1]，P<0.0001。RPORS Motor，part Ⅱ：雷沙吉蘭1mg/day組與安慰劑的差值為-2.7，95%可信限為[-3.87，-1.55]，P<0.0001；雷沙吉蘭2mg/day組與安慰劑的差值為-1.68，95%可信限為[-2.85，-0.51]，P=0.0050。雷沙吉蘭雖然對輕度疾病患者的藥效中等，但藥效明顯。雷沙吉蘭的藥效明顯，對患者生活質(zhì)量有益（由PD-QUALI評分評定）。
輔助治療：
試驗Ⅱ中的患者隨機(jī)分為安慰劑組（229例）、雷沙吉蘭1mg/kg組（231例）或兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋200mg（227例），均與左旋多巴（LD）/脫羧酶抑制劑按預(yù)定劑量服藥，連續(xù)18周。試驗Ⅲ的患者隨機(jī)給予安慰劑（159例）、雷沙吉蘭0.5mg/kg（164例）或雷沙吉蘭1mg/kg（149例），連續(xù)26周。
兩個試驗有效性的主要測定方式為觀測從基線值到起效的時間（OFF）（由隨訪前3天24小時日志中測定）。
試驗Ⅱ中給藥組從基線值到起效的平均時間與安慰劑組相比減少0.78小時（即-0.78小時），95%可信限為[-1.18，-0.39]，P=0.0001。雷沙吉蘭1mg組的減少值與恩他卡朋組相似（-0.80小時，95%可信限為[-1.20，-0.41]，P<0.0001）。試驗Ⅲ中給藥組從基線值到起效的平均時間與安慰劑組相比減少0.94小時（即-0.94小時），95%可信限為[-1.36，-0.51]，P<0.0001。雷沙吉蘭0.5mg組也有顯著改善，但其改善強(qiáng)度較低。主要藥效終末點結(jié)果的可靠性由一系列附加的統(tǒng)計模型證實和3個試驗中證明（ITT，每個方案和完成符）。
藥效的次要評價指標(biāo)為“關(guān)”狀態(tài)ADL評分（Activities of Daily Living subscale scores，日常生活活動評分）和ON期UPDRS motor，雷沙吉蘭組與安慰劑組相比具有顯著的優(yōu)勢。
藥理毒理
1．藥理
雷沙吉蘭為有效的不可逆的MAO-B選擇性抑制劑，可增加紋狀體細(xì)胞外多巴胺水平。在多巴胺能運動機(jī)能障礙模型中，雷沙吉蘭通過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺能活性發(fā)生有效的活性。
其主要代謝物1-Aminoindan（1-氨基茚滿）無MAO-B抑制活性。
2．毒理
臨床前進(jìn)行的一系列安全性藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性和生殖毒性研究結(jié)果顯示，雷沙吉蘭對人類無特殊毒性。
體內(nèi)和采用細(xì)菌或肝細(xì)胞進(jìn)行的多種體外研究結(jié)果顯示雷沙吉蘭無致突變毒性。在臨床很難達(dá)到的產(chǎn)生過度細(xì)胞毒性濃度的條件下，雷沙吉蘭的代謝物可激活雷沙吉蘭使誘導(dǎo)染色體畸變的幾率增加。
當(dāng)系統(tǒng)暴露為人類服用1mg/day時系統(tǒng)暴露的84~339倍時雷沙吉蘭對大鼠無致癌性。當(dāng)系統(tǒng)暴露為人類服用1mg/day時系統(tǒng)暴露的144~213倍時，雷沙吉蘭可增加小鼠支氣管和/或肺腫瘤和/或癌。
藥代動力學(xué)
吸收：雷沙吉蘭能很快被吸收，約0.5小時可達(dá)血漿峰濃度（Cmax）單次給予雷沙吉蘭的絕對生物利用度為36%。與高脂食物同服時，食物不影響雷沙吉蘭的達(dá)峰時間（Tmax），雖然Cmax和血漿暴露（AUC）分別下降約60%和20%。由于AUC沒有大幅度的改變，因此，雷沙吉蘭的服用不受食物影響。
分布：單次靜脈給藥的最大分布容積為243L。以14C標(biāo)記的雷沙吉蘭單次口服的血漿蛋白結(jié)合率約為60～70%。
代謝：雷沙吉蘭排泄前幾乎全部經(jīng)過肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。雷沙吉蘭主要通過兩個途徑進(jìn)行代謝：N-脫烷基和/或羥化，轉(zhuǎn)化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要通過細(xì)胞色素P450酶系，CYP1A2為主要的代謝酶。雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要通過形成葡萄糖醛酸苷進(jìn)行消除。
排泄：口服14C標(biāo)記的雷沙吉蘭主要通過尿液排泄（62.6%），其次通過糞便排泄（21.8%）。給藥后38天可以回收給藥量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉蘭以原形藥通過尿液排泄。
線性/非線性：雷沙吉蘭劑量為0.5～2mg時，其藥代動力學(xué)呈線性，終末半衰期為0.6～2小時。
患者特征
肝功能損害患者：中度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加80%和38%。中到重度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加568%和83%。
腎功能損害患者：中度腎功能損害（CLcr 50～80ml/min）患者和中度腎功能損害（CLcr30～49ml/min）患者的藥代動力學(xué)特征與健康志愿者的相似。