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肺癌是全球最常見的惡性腫瘤,也是我國目前的第一大癌種。國家癌癥中心公布的《2015中國腫瘤登記年報》顯示,我國每年肺癌新發病例約為65萬,發病率及死亡率均居各類惡性腫瘤之首,是名副其實的“癌癥第一殺手”。
非小細胞肺癌(NSCLC)是目前肺癌中最為常見的類型,占所有肺癌病例的80%-85%。由于其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉移較晚,早期癥狀不明顯,約75%的患者發現時已處于中晚期,5年生存率僅為16.1%。
對于中國晚期肺癌患者而言,單純化療仍是主要治療手段,總體預后不理想,患者普遍生存質量偏低。
靶向藥物,拉住腫瘤細胞失控的韁繩
隨著精準醫療技術的飛速發展,與肺癌發病相關的重要基因不斷被發現。癌癥治療觀念也發生了根本性的轉變,即由經驗科學向循證醫學、由細胞攻擊模式向靶向治療模式轉變。
靶向治療,即在細胞分子水平上,針對已經明確的致癌位點,來設計相應的治療藥物,藥物進入人體后,將精確地與致癌位點結合并發生作用。其治療作用主要限定在讓腫瘤細胞死亡,而不影響正常細胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用。因此靶向治療又被稱為“生物導彈”。
表皮生長因子受體(EGFR)是第一個與肺癌相關的重要驅動基因,它與肺癌的細胞增殖、血管生成、轉移和凋亡等重要環節都密切相關。
該基因發生變異(也稱為“突變”)時,腫瘤細胞如同脫韁的野馬,進入失控狀態,快速進展。如果針對該驅動基因的突變,使用靶向藥物(表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI),則拉住了腫瘤生長的韁繩,將最終殺死腫瘤細胞。
表皮生長因子受體(EGFR)發生的變異,主要包括4種類型:外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。
第一代EGFR-TKI藥物使中國患者總生存期翻了2.4倍
第一代EGFR-TKI代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,特點是與受體的結合作用可逆。
吉非替尼是第一個被證實對于EGFR突變的晚期NSCLC患者有效的TKI藥物,得到了國內外諸多許多權威指南推薦。上市10年以來,吉非替尼已經成功幫助我國患者延長壽命(總生存期翻了2.4倍,中位生存時間達到33.5月)。其治療毒性很低,主要為腹瀉和皮疹,通常都是輕中度的。
厄洛替尼是在中國上市的第二個EGFR-TKI類藥物,研究顯示,其療效與吉非替尼相似,但毒性更大。第三個EGFR-TKI類藥物埃克替尼治療EGFR基因突變患者和化療比較的研究目前正在進行中,預計明年會公布結果。
第二代EGFR-TKI藥物優勢有待進一步驗證
第二代的代表藥物為阿法替尼和Dacomitinib,特點是與受體的結合作用不可逆轉。阿法替尼于2013年7月在美國獲批用于治療EGFR19和21外顯子突變的晚期或轉移性NSCLC患者,目前尚未在中國上市。
去年年底公布的一項全球臨床研究顯示,對于有這些突變的晚期肺腺癌患者,阿法替尼相比于吉非替尼僅可延緩腫瘤進展0.1個月,但因為不良反應不得不降低治療劑量的患者,阿法替尼卻比吉非替尼高出40%。此外,阿法替尼的腹瀉、皮疹、乏力、口腔粘膜炎等嚴重副作用發生率也明顯高于吉非替尼。
第三代EGFR-TKI藥物讓97%的患者從中受益
EGFR-TKI藥物經過十余年的發展已經歷兩代,成功地幫助我國肺癌患者延長壽命。很多患者實現了“帶瘤生存”,腫瘤進展的病程也得到了大大的延緩。然而藥物毒性,以及經過一、二代藥物治療后患者因疾病進展產生新基因突變(EGFR20外顯子T790M突變,50-60%的患者可以檢測到)而導致耐藥等問題日益突出,由此促使了第三代EGFR-TKI藥物Osimertinib(AZD9291)的研發和上市。
Osimertinib(AZD9291)已于2015年11月13日經美國食品藥品監督管理局(FDA)加速批準上市,用于治療EGFR-TKI耐藥后攜帶新突變的非小細胞肺癌患者。對于第一代EGFR-TKI類藥物無效的新突變患者,Osimertinib治療后,約6成患者腫瘤緩解,中位應答持續時間超過12個月,并且皮疹等不良反應發生率低,是這類患者的最佳治療選擇。
同時,研究顯示,該藥治療初治的EGFR突變患者也有令人振奮的療效。2015年的一項研究顯示,超過7成患者腫瘤緩解且持久,97%的患者腫瘤得到控制。而另一個第三代EGFR-TKI藥物CO1686于2015年8月份遞交FDA新藥審批申請,由于研究數據未進行療效確認,目前FDA要求提供更多數據以支持其上市申請。
隨著各種與癌癥發生發展相關基因的發現以及靶向藥物的飛速發展,非小細胞肺癌的診療已經進入到精準化全程管理時代。目前,EGFR突變初治患者EGFR–TKI藥物的選擇必須兼顧臨床療效和安全性,同時還應考慮治療成本和服藥的方便性。
對于這個疾病,還有很多尚未得到很好解答的問題,例如:EGFR突變肺癌本身是一種疾病還是多種疾病?除了敏感突變外,如何處理罕見突變和多重突變患者?治療為什么會失效,失效后怎么辦?是否可以聯合其他靶向藥物?
因此,從EGFR基因檢測到第一/二代EGFR-TKI治療,最大化初治患者的療效和安全性,預防和延緩治療失效的發生,再到治療失效后新突變檢測,后續第三代EGFR-TKI治療,精準靶標和治療獲益最大化是實現精準全程管理的重要基礎,也是未來研究探索的重要方向。