【藥品名稱】

通用名稱：環孢素軟膠囊

商品名稱：環孢素軟膠囊(麗珠環明)

英文名稱：ciclosporin soft capsules

【主要成份】 環孢素。

【性 狀】 軟膠囊。

【適應癥/功能主治】 器官移植、骨髓移植及內源性葡萄膜炎、類風濕性關節炎、異位性皮炎、銀屑病等自身免疫性疾病；腎病綜合征。

【規格型號】50mg*48s

【用法用量】除了某些情況需靜脈滴注山地明濃縮液外，對大部分病例，推薦口服新山地明治療。新山地明較標準山地明口服液吸收更快(平均達峰時間提早1小時，平均峰濃度提高59%)，在接受維持量的腎移植患者中，其生物利用度(auc)平均提高29%。在口服標準山地明吸收極差的患者(尤其是口服大劑量者)中，以等量轉換新山地明后，他們所獲得的環孢素生物利用度增加幅度可能超過100%。新山地明的每日總用量應分兩次服用(早上和晚上)。

【不良反應】下列在山地明應用過程中所觀察到的副作用，在應用新山地明時也可能發生。它們通常與劑量相關，降低劑量即可減輕。這些副作用可發生在所有適應證的患者中。則是由于器官移植受者的起始劑量較高，故相比其它適應證患者，在他們中發生的機會較大且較嚴重。最常見的副作用如下：腎功能損害(請參閱注意事項，發生率：10-50%)、高血壓(15-40%)、震顫(10-20%)、多毛(15-40%)、胃腸功能紊亂(食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、胃炎、胃腸炎及腹瀉：20-40%)、齒齦增生(10-30%)、肝功能損害(約20%)、感染(15-35%)、疲勞(約30%)、頭痛(約15%)及感覺異常(手足灼熱，常見于治療的第一周：10-50%)。較少發生的副作用(約1-3%)：痤瘡、皮疹(可能與變態反應有關)、高血糖、高尿酸血癥、高血鉀癥、低血鎂癥、貧血、消化性潰瘍、水腫、體重增加、驚厥、可逆性痛經或閉經。個別葡萄膜炎患者發生眼和其它部位出血。其它副作用(小于1%)：發熱感、瘙癢、肌肉痛性痙攣、肌無力或肌痛、高脂血癥、淋巴增生紊亂(尤其以良性淋巴細胞浸潤和b細胞淋巴瘤多見)。白細胞減少、血小板減少、缺血性心臟病、胰腺炎、精神混亂、意識受損、聽覺和視覺障礙、體溫過高、男性乳腺過度發育、結腸炎。特別是在肝移植病例中，腦病癥狀、視覺和運動失調以及意識受損曾見報告。在極少數病例中，可以生血小板減少，部分病例伴血管溶血性貧血和腎功能衰竭(溶血性尿毒癥)。由于山地明可引起輕度的可逆性高脂質血癥，故在新山地明治療前的1個月內，應作血脂測定，發現血脂升高者，應限制脂肪進食，并考慮適當減量。腫瘤和淋巴增生紊亂惡性腫瘤和淋巴增生紊亂也見發生，其發病率及分布與那些接受其它免疫抑制劑的病例相似。在某些用山地明治療的銀屑病患者中，曾發生淋巴增生紊亂，但是停藥后很快消失。在應用免疫抑制劑(包括山地明)治療的腎病綜合征病例中，曾有惡性腫瘤(包括何杰金氏淋巴瘤)的發生。類風濕性關節炎患者原有淋巴增生紊亂的傾向。新山地明的免疫抑制作用可能會提高該傾向。個別報告證實，山地明治療的類風濕性關節炎患者曾見發生惡性淋巴瘤的個案。

【禁 忌】對環孢素及其任何賦形劑過敏者。(請參閱成份和注意事項)下列為非移植性適應證的附加禁忌證除了腎病綜合征外的腎功能不全患者，前者呈與病情有關的用藥前血清肌酐值中度升高(成人最高不超過200微摩爾/升，兒童最高不超過140微摩爾/升)，故被允許慎用本品以緩解病情。未控制的高血壓未控制的感染除皮膚癌變或癌前變以外的任何惡性腫瘤(請參閱劑量/用法和不良反應內的銀屑病和皮膚腫瘤)。

【注意事項】 1.總則：處方醫師應具有免疫抑制療法的經驗，并能對患者進行必要的隨訪(包括定期體檢、測量血壓以及實驗室化驗)。移植受者應在實驗室條件和醫療設備充足的醫院內接受治療。負責治療和隨訪的醫師應當擁有完整的患者資料。2.轉換至其它環孢素制劑的有關危險：一旦開始新山地明的治療，若試圖由新山地明轉換至其它環孢素口服制劑，由于兩類制劑的生物利用度相差極大，故在轉換前，必須作適當的環孢素血藥濃度、血清肌酐以及血壓測定。但若由新山地明軟膠囊轉換至新山地明口服液，則不必作此類測定，因為這兩種制劑的生物利用度是相等的。3.與其它免疫抑制劑合用：除了皮質激素外，新山地明不應與其它免疫抑制劑合用。盡管某些中心對移植受者聯合用硫唑嘌呤和皮質激素，或其它免疫抑制劑(均為小劑量)，以期減少對腎功能或腎組織的不良作用(見下文)。若采用聯合用藥，則切記此法可能造成免疫抑制過度，會導致感染機會增加和淋巴瘤的發生。4.對腎功能的影響：潛在的嚴重副作用為血清肌酐和尿素氨升高，常發生于新山地明治療的最初幾周。雖然這類改變與劑量相關，且通常在降低劑量后逆轉。在長期用藥過程中，有可能發生腎結構的改變(如腎間質纖維化)，倘若發生在腎移植受者中，必須與慢性排斥反應引起的變化相區別。5.對肝功能的影響：新山地明也可引起與劑量相關的可逆性的血清膽紅素升高，偶然也可見肝酶升高。故應定期測定肝、腎功能，必要時降低本品用量。6.環孢素血濃度的測定：測定全血環孢素濃度時，建議采用一種特異性的單克隆抗體。此外，高效液相色譜法(也用于測定母藥)也可應用。若測定血漿或血清中的藥物濃度，則應采用一種標準的分離(時間和溫度)方法。在對于肝移值病例早期血藥監測中，應單獨采用特異性單克隆抗體，或者同時采用特異性和非特異性單克隆抗體平行測定法，以確保所用試劑具有適當的免疫抑制作用。應當明白，全血、血漿或血清的環孢素濃度僅是影響患者臨床情況的諸多因素中的一個單項指標。因此在所有臨床和生化指標中，它們僅對臨床治療具一定的指導作用(詳情請參閱實用山地明濃度監測指南，來函備索)。7.血壓測定：應用本品期間應定期測量血壓。若發生高血壓，應給予適當的治療。8.生化改變：由于山地明偶而可引起輕度可逆性的高脂血癥，故應在新山地明治療前一個月內作血脂測定。發現血脂升高者，應限制脂肪攝入，并考慮適當減少劑量。接受新山地明治療的患者應避免高鉀飲食、含鉀藥物或可引起鉀潴留的利尿藥。由于新山地明可能引起或加重高血鉀癥，或者造成低血鎂癥，故應對嚴重腎功能不全的患者作血清鉀和鎂的監測。9.藥物配伍(請參閱相互作用)銀屑病患者不應與β-受體阻滯劑或利尿藥合用。在新山地明治療期間，疫苗接種的效果可能減弱，并應避免使用減毒活疫苗。10.淋巴組織增生紊亂和實體惡性腫瘤的早期診斷：淋巴組織增生紊亂和惡性腫瘤(特別是皮膚的)也見發生，其發病率與接受其它免疫抑制劑的病例相似。故應對新山地明長期治療的患者作密切監測，以確保能早期發現上述病情。若發現癌變或癌前變情況，則應停用本品。11.對紫外線照射的暴露由于接受新山地明治療的患者存在皮膚癌變的潛在風險，特別是那些正接受本品治療的銀屑病和異位性皮炎的患者，不應過度暴露于陽光下卻無足夠的防護措施。同時他們應避免同時進行uvb和puva的治療(請參閱相互作用)。12.本品應置于兒童拿不到的地方。

【兒童用藥】新山地明用于兒童的資料有限，故對16歲以下非移植患者，除腎病綜合征外，不作任何推薦。

【老年患者用藥】尚不明確。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】動物生殖研究顯示，本品無致畸作用。但尚缺乏臨床用于孕婦的對照試驗。現有器官移植受者的資料表明，與傳統的治療相比，新山地明對患者的妊娠和分娩并無增加副作用的危險。但是，尚缺乏對孕婦進行充分和完善的對照研究。因此，只有在藥物的療效明顯超過其對胎兒的潛在危險時，孕婦方可接受新山地明治療。環孢素可經母乳分泌，故服用新山地明的母親不得哺乳。

【藥物相互作用】已見許多藥物與本品相互作用報告。下列相互作用是根據大量資料總結而成并被認為具臨床意義。一篇題為山地明與藥物的相互作用的綜述，它羅列了所有已知的相互作用，包括那些僅一次用藥的結果或有爭議的報告，來函備索。可增加腎毒性的藥物阿昔洛韋、氨基甙類抗生素(包括慶大霉素和妥布霉素)、兩性霉素b、環丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧卞氨嘧啶(+磺氨甲基異惡唑)、萬古霉素、非甾體類抗炎藥(包括雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸)可降低環孢素血濃度的藥物巴比妥酸鹽、酰氨咪嗪、苯妥英鈉、新青霉素Ⅲ、磺胺二甲嘧啶靜脈注射劑、利福平、奧曲肽、普羅布考、磺胺甲基異惡唑靜脈注射劑。可提高環孢素血濃度的藥物氯喹、大環內酯類抗生素(紅霉素、交沙霉素、普那霉素)、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑、地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕藥、達那唑、甲潑尼龍(高劑量)、別嘌醇、胺碘酮、膽酸及其衍生物、強力霉素、普羅帕酮。其它相關藥物的相互作用在新山地明治療期間，疫苗接種的效果可降低，并應避免應用減毒活疫苗(請參閱注意事項)。與單獨使用新山地明相比，合用硝苯啶可致齒齦增生率升高。已發現山地明與雙氯芬酸合用，可造成后者的生物利用度顯著升高，并可能導致可逆性腎功能損害。這種升高很可能因雙氯芬酸的高首過效應減弱所致。山地明與具低首過效應的非甾體類抗炎藥(例如乙酰水楊酸)合用時，它們生物利用度的升高通常與聯合用藥無關。山地明可降低地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀和潑尼松龍的清除率。這可導致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙堿對肌肉的潛在毒性(引起肌肉疼痛和無力)、肌炎和橫紋肌溶解。

【藥物過量】征兆與癥狀有關新山地明急性過量的資料有限。在口服量高至10克(約150毫克/公斤)時，臨床所見的癥狀相當有限，包括嘔吐、瞌睡、頭痛、心動過速。在極少數病例中，還伴有可逆性的中度腎功能不全。然而，學齡前兒童經非腸道用藥過量曾發生嚴重的中毒情況。處理對所有病例均作對癥治療和一般支持療法。在口服后的最初幾小時內，催吐和洗胃可能有益，透析和活性炭吸附血液灌流均不能有效地清除環孢素。

【藥理毒理】環孢素(又稱環孢素a)是含有11個氨基酸的環狀多肽。它是一種強力的免疫抑制劑。動物實驗證明，本品能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺、骨髓、小腸或肺移植的存活期。研究表明，環孢素能抑制細胞介導反應的發生，包括異體移植物免疫，遲發型皮膚超敏反應，實驗性過敏性腦脊髓膜炎，弗氏佐劑關節炎，移植物抗宿主病(gvhd)和t細胞依賴的抗體的產生。環孢素能抑制淋巴因子，包括白細胞介素-2(t細胞生長因子，tcgf)的產生和釋放。環孢素還可阻斷細胞生長周期，使靜止淋巴細胞停留在期，抑制抗原激活的t細胞釋放淋巴因子。現有證據表明，環孢素能特異和可逆地作用于淋巴細胞。與細胞抑制劑不同，環孢素并不抑制造血干細胞，亦不影響巨噬細胞的功能。與其它細胞抑制劑比較，應用環孢素的患者，其感染發生率較低。新山地明已成功地用于臨床實體器官移植和骨髓移植，預防和治療排斥反應以及gvhd。本品還對多種已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的療效。新山地明是根據微乳劑能降低藥代動力學變異性的原理而設計的一種環孢素新配方。它具有更穩定的吸收圖型以及更好的藥物暴露和劑量的線性關系。本品很少受同時進餐影響。新配方是一種微乳劑的預濃縮物，其藥代動力學和臨床研究顯示，與山地明相比，新山地明的血藥谷濃度與藥物暴露具更好的相關性。當預濃縮物與水相遇時(在飲料或胃液中)，即形成微乳劑。

【藥代動力學】 在接受山地明治療超過3個月的器官移植患者中，可確定一半以上患者的山地明絕對生物利用度。在穩定狀態下，它們通常在20%-50%的范圍內。患者腹瀉時，本品的吸收將減少。與山地明相比新山地明可獲得更好的環孢素藥物暴露(auco)和劑量的線性關系、更穩定的吸收。同時也很少受同時進餐以及晝夜節律的影響。從而降低了藥代動力學的個體差異以及使環孢素谷值與藥物暴露(auco)的相關性更好。1.吸收：現有資料顯示山地明與新山地明等量轉換后，全血谷值濃度基本相同，仍維持在所預期的(即較低的)治療劑量范圍的下限內。與山地明標準口服液相比，新山地明吸收快，平均達峰時間提前1小時，平均峰濃度提高59%。在接受維持量的腎移植患者中，其生物利用度(auc)平均提高29%。在口服標準山地明吸收極差的患者(尤其是口服大劑量者)中，以等量轉換新山地明后，他們所獲得的環孢素生物利用度增加幅度可能超過100%。2.分布：大部分環孢素以3.5升/公斤的平均表觀分布容積，分布于血液之外。在血液中，其分布取決于活性成份的濃度：33-47%存在于血漿，4-9%于淋巴細胞，41-58%于紅細胞。在高環孢素濃度下，白細胞和紅細胞的攝取達飽和狀態。在血漿中，大約90%與蛋白質(主要是脂蛋白)結合。3.代謝：環孢素的生物轉化形式廣泛，至今測得的代謝物超過15種。其主要的代謝部位是肝內細胞色素p-450，nf(細胞色素3a酶屬)依賴的單胺氧化酶系所在的部位，它們的主要代謝通路是在各種細胞內進行的單羥基化、雙羥基化和n-去甲基化。現已發現凡抑制或誘導細胞色素p-450，nf-依賴的酶系的藥物，它們能提高或降低環孢素的血藥濃度(請參閱相互作用)。所有現已確認的代謝物均含有活性成份的完整肽結構，其中有些有極弱的免疫抑制作用(為母藥的十分之一)。4.消除：環孢素終末消除半衰期的變異性較大，可能與檢測方法及用藥人群的不同有關。健康志愿者的終末消除半衰期為6.3小時，而嚴重肝病患者為20.4小時。代謝物主要由膽汁排泄，僅有口服劑量的6%由尿中排泄，少于1%經尿以原形排出。

【貯 藏】密封保存。

【包 裝】50mg*48s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h10950354

【生產企業】麗珠集團麗珠制藥廠