【藥品名稱】

通用名稱：纈沙坦氫氯噻嗪片

商品名稱：纈沙坦氫氯噻嗪片(復代文)

英文名稱：valsartan and hydrochlorothiazide tablets

【主要成份】 本品復方制劑。其組份為每片含纈沙坦80毫克，氫氯噻嗪12.5毫克。

【性 狀】 本品為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥/功能主治】 用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕－中度原發性高血壓。本品不適用于高血壓的初始治療。

【規格型號】(80mg+12.5mg)*7s

【用法用量】纈沙坦單藥治療的推薦劑量80mg，每天一次，降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg。氫氯噻嗪的有效劑量為每日12.5～50mg，每日一次，為減少劑量非依賴性不良反應，通常只在單藥治療不能達到滿意療效時才考慮聯合用藥。纈沙坦的不良反應通常少見，且與劑量大小無關。氫氯噻嗪的不良反應主要為低鉀血癥，此種不良反應與劑量有關，其劑量非依賴性不良反應主要為胰腺炎。在纈沙坦與氫氯噻嗪聯合用藥過程中，需調整各藥的劑量。當劑量調整滿意后，可用相同劑量的本品替代聯合用藥。劑量調整：每片本品含有纈沙坦80mg與氫氯噻嗪12.5mg。當用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發生低血鉀時，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服藥2-4周內可達到最大的抗高血壓療效。本品的服用與進餐時間無關。對于輕至中度的腎功能衰竭病人（肌酐清除率≥30ml/min）或輕至中度肝功能衰竭的病人，不需要調整劑量。

【不良反應】在共包括1570名病人的兩項對照臨床試驗中，730名病人接受纈沙坦與氫氯噻嗪的聯合應用，報道的不良事件如下：中樞神經系統 常見（>5%）：頭痛（10.8%：安慰劑17.2%）、眩暈。 偶見（5～0.1%）：乏力、抑郁。上呼吸道 偶見（5～0.1%）：咳嗽、鼻炎、鼻竇炎、咽炎、上呼吸道感染、鼻出血。胃腸道 偶見（5～0.1%）：惡心、腹瀉、消化不良、腹痛。下尿道 偶見（5～0.1%）：尿頻，尿道感染。肌肉骨骼系統 偶見（5～0.1%）：手臂或腿疼痛、關節炎、肌痛、扭傷和拉傷、肌肉痙攣。其它 偶見（5～0.1%）：無力、胸痛、虛弱、病毒感染、視覺障礙、結膜炎。 產品進入市場后，曾出現一些罕見的報道，包括：血管性水腫、皮疹瘙癢及其他過敏反應如血清病、血管炎等。實驗室檢查 在使用同產品治療的病人中，5.8%的病人可觀察到血清鉀降低超過20%，接受安慰劑的病人為3.3%。下面的不良事件與單獨應用纈沙坦有關，而與本品無關。罕見情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和紅細胞壓積降低。臨床對照試驗發現，纈沙坦治療組血紅蛋白和紅細胞壓積明顯降低（>20%）的分別占0.8%和0.4%。安慰劑組占0.1%。臨床對照試驗發現，纈沙坦組、acei組中性粒細胞減少的發生率分別為1.9%、1.6%。纈沙坦組血清肌酐、血鉀、總膽素顯著升高者分別為0.8%、4.4%、6%，acei組分別為1.6%、6.4%、12.9%。偶見肝功能指標升高。對原發性高血壓患者接受纈沙坦治療來說，不需要特別監測實驗室指標。纈沙坦 纈沙坦臨床試驗中報道的其他不良反應事件有： 偶見（5～0.1%）：關節痛、胃腸炎、神經痛。 僅見一例血管神經性水腫報道。 未證明與纈沙坦治療存在因果關系。氫氯噻嗪 在接受單一噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪）治療的患者中，報道的不良反應如下，多數病人應用的劑量高于本品中的劑量：電解質和代謝紊亂（參見【注意事項】） 常見（>5%）：低鉀血癥。 偶見（5～0.1%）：低鈉血癥，低鎂血癥和高尿酸血癥。 罕見（<0.1%）：高鈣血癥，血糖升高，糖尿和糖尿病惡化。 極罕見：低氯性堿中毒。皮膚 偶見（5～0.1%）：蕁麻疹和其它類型皮疹。 罕見（<0.1%）：光敏感癥。 極罕見：壞死性血管炎，急性中毒性表皮松解癥，紅斑狼瘡樣反應，皮膚紅斑狼瘡復發。胃腸道 偶見（5～0.1%）：食欲不振，輕度惡心和嘔吐。 罕見（<0.1%）：腹部癥狀，便秘，腹瀉，胃腸道癥狀。 極罕見：胰腺炎。肝臟 罕見（<0.1%）：肝內膽汁郁積或黃疸。心血管系統 偶見（5～0.1%）：體位性低血壓、酒精、麻醉或鎮靜劑可使其加重。 罕見（<0.1%）：心律失常。中樞神經系統 罕見（<0.1%）：頭痛、眩暈或光-頭痛、睡眠紊亂、抑郁、感覺異常。感覺器官 視覺障礙，尤其是在治療的前幾周。血液 罕見（<0.1%）：血小板減少癥，偶伴紫癜。 極罕見：白細胞減少，粒細胞減少，骨髓抑制，溶血性貧血。其它 偶見（5～0.1%）：陽痿。 極罕見：過敏反應，包括肺炎和肺水腫的呼吸道癥狀。

【禁 忌】對本品中的任一成份或磺胺衍生物過敏。妊娠（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）嚴重的肝臟衰竭，膽汁性肝硬化或膽汁郁積。嚴重的腎臟衰竭（肌酐清除率<30ml/min）或無尿。難治性低鉀血癥，低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥（痛風或尿酸結石病史）。

【注意事項】血清電解質變化 與保鉀利尿劑、補鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其它可以增加血鉀水平（如肝素）的藥物合用需要小心。 因而應當定期監測血鉀水平。 噻嗪類利尿劑與低鈉血癥和低氯性堿中毒有關。 噻嗪類藥物可通過增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血癥。鈉和/或血容量不足 極少數情況下，在嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應用利尿劑），開始給予本品治療時可能出現癥狀性低血壓。在開始應用本品治療前，應糾正低鈉和/或血容量不足。 如發生低血壓，應該讓患者仰臥，必要時可以給予生理鹽水。血壓穩定后可以恢復治療。腎動脈狹窄 在單側或雙側腎動脈狹窄或孤立腎狹窄的病人中，沒有使用本品的經驗。腎功能不全 對于肌酐清除率≥30ml/min的病人不需要調整劑量。肝功能不全 對于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的病人應小心使用本品。但是，由于纈沙坦每日80mg的劑量并未超過限度，以及氫氯噻嗪的藥代動力學在肝功能不全時受到的影響并不顯著，因此對這樣的病人不需要調整劑量。系統性紅斑狼瘡 噻嗪類利尿劑能引起或加重系統性紅斑狼瘡。其他代謝紊亂 噻嗪類利尿劑可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇、甘油三脂和尿酸水平。對駕駛和操縱機器能力的影響 與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機器時應小心。運動員慎用。

【兒童用藥】關于本藥在兒童中治療應用的研究資料尚不足。

【老年患者用藥】與青年志愿者相比，一些老年人（]65歲）的纈沙坦濃度稍增高，但無臨床意義。 與年輕人相比，老年人氫氯噻嗪的穩態濃度高且系統清除率顯著降低。因而接受氫氯噻嗪治療的老年病人需要密切監測。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】在妊娠的第2和第3個3月期，應用直接作用于raas的藥物可導致胎兒傷害和死亡。在人類，胎兒從妊娠的第2個3月期開始出現腎灌注，其腎灌注依賴于raas系統的發育，因此在妊娠的第2和第3個3月期應用纈沙坦的風險增高。 與其他直接作用于raas的藥物相似，本藥不宜用于妊娠期。如果在用藥期間發現妊娠，應盡快停藥。 所有在宮內與藥物接觸過的新生兒應密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監測血壓。必要時采用適當治療措施，如再水化清除循環中藥物。 在子宮內接觸噻嗪類利尿劑，可以引起胎兒或新生兒血小板減少癥及與成人不同的其它不良反應。 尚未確定纈沙坦是否可進入人體乳汁。哺乳期大鼠可將纈沙坦分泌入乳汁。 氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對哺乳期女性的研究，因此本藥不宜用于哺乳期。

【藥物相互作用】與其他抗高血壓藥物合用可以增加本藥的抗高血壓療效。 與保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以增加血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹慎，并監測血鉀水平。 有報道，同時使用鋰、ace抑制劑和/或噻嗪類利尿劑，可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。沒有同時應用纈沙坦與鋰的經驗。因此，在聯合應用鋰和本藥的情況下，建議定期檢測血清鋰水平。 纈沙坦單獨與下列任何藥物之間沒有觀察到有臨床意義的相互作用，這些藥物包括 ：西咪替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。 因為本藥中含有噻嗪類利尿劑的成分，所以可能發生下列相互作用 ： 與非甾體類抗炎藥物合用（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）可能減弱本藥中噻嗪類成分的利尿和抗高血壓的活性。如同時存在血容量不足則可能導致急性腎功能衰竭。 與排鉀利尿劑（如呋塞米）、皮質激素、促腎上腺皮質激素（acth）、兩性霉素b、甘珀酸、青霉素g或水楊酸衍生物同時服用可以加劇鉀和/或鎂的丟失。 噻嗪類導致的低鉀或低鎂可以增加服用心臟糖苷類藥物病人發生心律失常的危險。 噻嗪類利尿劑增加箭毒類肌肉松弛劑的作用。 調整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。 與噻嗪類利尿劑聯合使用可能增加對別嘌呤醇的超敏反應發生率。 可能增加金剛烷胺引發副作用的危險性。 噻嗪類也可能增強二氮嗪升高血糖的作用。 有聯合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個例報道。 消膽胺和考來替泊減少噻嗪類利尿劑的吸收。 聯合使用噻嗪類利尿劑和維生素d或鈣鹽可以增強升高血鈣的效果。 聯合使用環孢素可能增加高尿酸血癥的危險性而引起痛風的癥狀。

【藥物過量】目前對本藥過量尚無經驗。用藥過量后的主要癥狀可能為顯著低血壓。 當氫氯噻嗪過量時，下列癥狀和體征也可能出現 ：惡心、瞌睡、血容量不足、電解質紊亂，引起心律失常和肌肉痙攣。 應根據服藥時間長短和癥狀的類型及嚴重程度進行治療，應首先采取穩定循環的措施。 如果服藥時間短可以催吐。如果服藥時間已較長，應該給予適量的活性炭。 如果出現低血壓，應讓病人仰臥且給予液體和電解質治療。 由于纈沙坦的蛋白結合度高，它不能被血液透析所清除。但是，氫氯噻嗪可以被這種方法清除。

【藥理毒理】纈沙坦 血管緊張素i在血管緊張素轉化酶（ace）作用下形成血管緊張素ii（ang ii）。ang ii是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（raas）的重要活性成分，與各種組織細胞膜上的特異受體結合發揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調節。血管緊張素ii是一種強的縮血管物質，可發揮直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。 纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素（ang）ii受體拮抗劑，它選擇性地作用于at1受體亞型，與at1受體的親和力比at2受體的親和力強20000倍。at1受體亞型介導血管緊張素ii的生理反應，at2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對at1受體沒有部分激動劑的活性。 纈沙坦不抑制ace(又名激肽酶ii)，此酶使血管緊張素i轉化為血管緊張素ii且降解緩激肽。纈沙坦對ace沒有抑制作用，不引起緩激肽和p物質的潴留，故不易引起咳嗽。

【藥代動力學】纈沙坦 吸收 纈沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差異很大，平均絕對生物利用度為23%（23±7），在研究的劑量范圍內，藥代動力學曲線呈線性。每天服用1次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。 進餐時服用纈沙坦，使auc減少48%，血藥濃度峰值（cmax）減少59%。無論是否與食物同服，8小時后的血藥濃度相似。auc或cmax的減少對臨床療效無明顯影響，故纈沙坦可以進餐時或空腹服用。 分布 絕大部分纈沙坦（94-97%）與血清蛋白結合（主要是白蛋白），1周內達穩態。穩態分布容積約為17升。 與肝血流量（30升/小時）相比，血漿清除速度相對較慢（大約2升/小時）。 清除 纈沙坦以多指數衰變動力學代謝（α相半衰期[1小時，終末半衰期約9小時）。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。 氫氯噻嗪 吸收 氫氯噻嗪口服后快速吸收，達峰時間(tmax)大約為2小時。 分布和清除 氫氯噻嗪的分布和消除動力學是雙指數的，終末半衰期為6-15小時。 在治療劑量范圍內，auc與劑量成比例線性增加。重復給藥不改變氫氯噻嗪的動力學。每天1次給藥的蓄積非常小。 口服給藥后氫氯噻嗪的絕對生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。 有報道顯示，進餐可改變氫氯噻嗪的生物利用度，因改變幅度很小，沒有顯著臨床意義。 纈沙坦/氫氯噻嗪 與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度大約降低30%；與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的藥代動力學。相互作用對纈沙坦/氫氯噻嗪的聯合使用沒有影響，在對照臨床試驗中顯示，聯合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨使用其中任何一種藥物的作用更強。

【貯 藏】遮光、密封。

【包 裝】鋁塑板包裝，每板7片，每盒1板。

【有 效 期】36 月

【批準文號】H20181069

【生產企業】novartis farma s.p.a(意大利)