【藥品名稱】

??通用名稱：苯甲酸利扎曲普坦片

??商品名稱：苯甲酸利扎曲普坦片(歐立停)

??英文名稱：rizatriptan monobenzoate tablets

【主要成份】 本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學名稱為：n，n-二甲基-2-[5-（1,2,4-三唑-1-基甲基）-1h-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸鹽。

【成 份】

??分子式：c15h19n5?c7h6o2

?? 分子量：391.47

【性 狀】 本品為白色或類白色片。

【適應癥/功能主治】用于成人有或無先兆的偏頭痛發作的急性治療。不適用于預防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

【規格型號】5mg*6s

【用法用量】1.成人 推薦成人偏頭痛急性發作時本品首次給藥劑量為5 mg或10 mg，10 mg的藥效可能會優于5mg，但可能會增加不良反應的發生風險。成人再次給藥劑量目前安慰劑對照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發作，可在首次給藥2小時后再次用藥，每24小時內用藥劑量不應超過30 mg。每30天內平均發作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實。2.6-17歲兒童患者的用藥劑量應根據兒童的體重調整用藥劑量，推薦劑量：體重＜40kg（88lb）者為5mg，體重≥40kg（88lb）者為10mg。 6-17歲兒童患者在24小時內使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實。3.使用普萘洛爾患者的劑量調整成人同事使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時內用藥不宜超過3次（即15mg）。兒童患者體重≥40kg（88lb）同時使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時內最大用藥量為5mg)，體重＜40kg（88lb）正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品。

【不良反應】臨床已有使用5-ht1受體激動劑導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，但這些反應發生的機率非常小，且患者多伴有嚴重的冠狀動脈疾病。這些不良反應包括冠狀動脈痙攣、暫時的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動過速、心室顫動。臨床研究中不良反應的發生率：在一項大于3700例患者的臨床試驗中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見的不良反應是疲勞無力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關。在一項長期的延續性研究中，患者被允許多次給藥長達一年．4%（1525例中的59例）的患者因不良反應而退出試驗。下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關的不良反應（發生率大于2%且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應數據是在具有高度選擇性人群中經過密切臨床觀察后獲得的，實際臨床應用或其他臨床試驗中，由于使用方法、不良反應的表述及治療手段的差異，這些不良反應的發生率可能會有所變化。

【禁 忌】1、本品禁用于缺血性心臟病（如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血）或者符合缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣（包括變異型心絞痛）癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應接受本品治療。2、急性或間隔的缺血性發作(tia)的患者。3、末梢血管疾病( pvd)4、局部缺血性腸疾病患者患者5、因本品可能導致血壓升高，故未經控制血壓的高血壓患者禁用。6、在服用本品24小時內，禁止服用其他5-ht1激動劑，含麥角胺或麥角類藥物（如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿）等。7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。8、正在使用或兩周內使用過單胺氧化酶(mao)抑制劑的患者禁用。9、對利扎曲普坦過敏者禁用。

【注意事項】1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-ht1b/1d受體激動劑有導致冠狀動脈痙攣的可能性，使用本品時應注意發生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險。對于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風險因素的患者，建議不要使用本品。如確實需要使用，應在醫生的監護之下進行，首次使用時應同時進行心電圖的監測及心血管功能的評價。對于長期使用本品及存在冠狀動脈疾病的患者，使用本品時，建議定期進行心血管功能評價。2、心律不齊：有服用5-ht1受體激動劑幾小時后發生威脅生命的心率紊亂包括心室心動過速、心室顫動導致死亡的報道。如果這些癥狀發生應立即停藥。3、服用本品可能導致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對出現此癥狀的患者應排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。4、腦血管疾病：應用5-ht1受體激動劑可能會導致嚴重的腦血管不良反應，包括：腦出血、蛛網膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多數誤以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導致了不良反應的發生。偏頭痛會增加患者同時發生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發生時，請立即停止用藥。5、其他血管痙攣反應：5-ht1受體激動劑可能會引起非冠狀血管痙攣反應，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞（伴隨腹痛和出血性腹瀉）、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發生這種非冠狀血管痙攣反應后，再次給藥前需排除發生血管痙攣的可能。6、藥物使用過度的頭痛：過度使用急性偏頭痛藥物（比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯合給藥，每月給藥10天甚至10天以上）可以導致頭痛更劇烈。藥物使用過度的頭痛可以表現為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發作頻率會顯著增加。戒毒和戒毒治療（經常會有短暫的頭痛加劇）包括戒除過量使用藥物，對患者來說是必要的。7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（ssrls）或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(snrls)，或三環抗抑郁劑(tcas)和單胺氧化酶(mao)抑制劑時。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態改變（如激動，幻覺，昏迷），自律神經失調（如心動過速，血壓不穩定，體溫過高）,神經肌肉異常（如反射亢進，不協調）和/或胃腸道癥狀（如惡心，嘔吐，腹瀉）。上述癥狀可以在給予一個新的或著更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時內發生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-ht1受體激動劑會顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內的不良反應已經有所報道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應發生的概率較低。本品禁用于未經控制的高血壓患者。9、其他：本品僅用于已經確診的偏頭痛患者，若病人對本品的首次給藥沒有反應，再次給藥前應進行偏頭痛的重新診斷。腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。若患者同時服用可能改變利扎曲普坦吸收，代謝或排泄的藥物，使用本品時應加強監測。本品的化學特性能與黑色素結合并有向含黑色素的組織（如眼睛）蓄積的可能，引起組織中毒，故長期使用本品應注意監測可能對眼睛的損害。本品對于叢集性頭痛的安全性和有效性尚來建立。

【兒童用藥】6歲以下兒童用藥的安全性及有效性尚不明確。苯甲酸利扎曲普坦治療6-17歲偏頭痛兒童的臨床試驗中，兒童用藥不良反虛的報道和使用安慰劑相近。推測兒童與成人的不良反應類型相似。

【老年患者用藥】本品在老年人（≥65歲）體內藥代動力學與成年人相似，但老年人很少出現偏頭痛，因此在這類患者中使用的臨床經驗有限。本品在治療老年性自主神經痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性尚未確立，故老年患者應慎用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚不明確，只有對胎兒的利大于弊時方可使用。大鼠實驗發現利扎曲普坦大量存在于母乳中，其濃度為母體血藥濃度的5倍甚至更高。哺乳婦女慎用。

【藥物相互作用】1、由于普萘洛爾可使本品的血漿濃度增加70%，若患者服用普萘洛爾同時服用本品，單次最大服用劑量為5mg（1片）。2、含麥角的藥物能加劇血管痙攣反應，在服用本品24小時內不可同時服用含有麥角胺或麥角類藥物（如雙氫麥角胺、二甲麥角新堿）。3、由于本品與其他5-ht1激動劑聯合使用可以加劇血管痙攣反應，所以應避免在24小時內同時服用本品和其它5-ht1激動劑。4、有報道稱本品與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(ssrls)或者5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑((snrls)合用時，能引起5-羥色胺綜合征，若因臨床需要合用時，應注意對病人進行密切觀察。5、本品10mg與帕羅西汀同時服用后未發現兩者存在臨床或藥理方面的相互作用。6、本品與mao-a抑制劑或非選擇性mao抑制劑合用時會導致利扎曲普坦及其代謝物的auc值升高，故使用本品時禁止與兩者聯合使用。7、納多洛爾／美托洛爾：在一項藥物相互作用研究中，評估了一組12名健康受試者多劑量使用納心安(每12小時80mg)和美多心安(每12小時1oomg)情況下，口服利扎曲普坦10 mg對藥物動力學特征的影響，結果未發現藥代動力學方面的變化。8、口服避孕藥：在一項藥物相互作用研究中，18名健康的女性志愿者連續6天口服避孕藥，同時給予苯甲酸利扎曲普坦(10-30 mg/day)后，結果未發現利扎曲普坦對乙炔雌二醇或炔諾酮血藥濃度產生影響。

【藥物過量】臨床上尚未出現服用過量的情況。在一項超進300病人的研究中，利扎曲普坦40mg（單劑量或隔2小時給藥雙劑量）基本能夠很好的耐受，頭昏和幻覺是普遍的藥物相關的副作用。在一項臨床藥理研究中，12例受試者給予利扎曲普坦4小時內總累積量達到80mg，兩例受試者出現昏厥和心動過緩，一例29歲的女性受試者在全部給藥結束后3小時出現嘔吐、心動過緩、頭暈癥狀，在其它癥狀發作后的1小時，檢測到對阿托品敏感的三度房室傳導阻滯。另一名25歲的男子出現了短暫的頭暈、暈厥、大小便失禁，在靜脈穿刺后立即出現了5秒鐘的心臟收縮驟停，這次靜脈穿刺發生在此次研究項目患者給藥80mg后2小時（患者給藥時間超過4小時）。另外，根據利扎曲普坦的藥理學研究表明，藥物過量有可能引起血壓升高以及其他的心血管不良反應。一旦懷疑藥物過量，可對病人進行洗胃，并且至少12小時內對病人進行臨床觀察和心電圖監測。血液透析治療藥物過量的有效性有待評價。

【藥理毒理】作用機制 利扎曲普坦對5-ht1b和5-ht1d受體具有高度的親和力，本品治療偏頭痛的作用機理推測是作為顱內血管和三叉神經系統神經末梢的5-htirid受體激動劑。遺傳毒性 體外和體內研究均沒有發現利扎曲普坦的致突變和致畸作用，這些試驗包括：ames試試驗、哺乳動物致突變試驗、染色體畸變試驗、小鼠體內染色體畸變試驗。生殖毒性雌性大鼠口服100mg/kg/day利扎曲普坦后會出現動情周期改變和交配延遲的現象，此時血漿暴露量約為人體口服最高推薦劑量（mrdd）30mg所達到暴露量的225倍。無效應劑量為10mg/kg/day（此劑量為人體mrdd所達到暴露量的15倍），此劑量下亦未發現雌性大鼠出現其他方面的生殖毒性。當給予雄性大鼠劑量高達250mg/kg/day時未出現見生育能力和生殖機能的損傷（此劑量為人體mrdd所達到暴露量的550倍）。致癌性小鼠和大鼠分別口服利扎曲普100周和106周進行長期口服給藥的致癌毒性研究，給藥劑量125mg/kg/day。對血漿中原型藥物auc值進行檢測，最高劑量組暴露值大約為人體日最大給藥劑量（10mg/次，3次/天）時所測定的平均auc值的150倍（小鼠）和240倍（大鼠），兩種動物均未發現因利扎曲普坦導致的腫瘤發生率增加。

【藥代動力學】本品口服后吸收完全，平均絕對生物利用度大約為45%，1～1.5小時達到平均最高血漿濃度(cmax)，偏頭痛發作對本品吸收或藥代動力學無明顯影響。食物對本品的生物利用度（f）亦無明顯的影響，但會延長達峰時間約1小時。臨床試驗時，食物對本品吸收無影響。本品女性的藥-時曲線下面積(auc)比男性高約30%，多次給藥無蓄積。平均表觀分布容積男性約為140升，女性為110升，血漿蛋白結合率較低(14%)。本品主要由單胺氧化酶-a (mao-a)通過氧化脫氫基反應代謝為吲哚乙酸(iaa)，該物質對5-htlb/1d受體無活性。代謝物n-去甲基利扎曲普坦是一種與原型藥物具有5-htlb/1d受體激動劑相似怍用的化臺物，血漿濃度約為原型藥物的14%，其代謝過程與原型藥物類似。其他少量代謝產物主要為n-氧化物、6-羥基化合物及6-羥基代謝產物的硫酸鹽等，它們對5-htlb/1d受體無活性。 口服經14c標記的利扎曲普坦10mg，120小時內發現本品絕大部分（約82%）通過腎臟排泄，12%在糞便中被發現。口服14c-利扎曲普坦后，血液中14c-利扎曲普坦約占放射量的17%。口服用藥后，51%是以吲哚乙酸(iaa)代謝物從尿液中排出，原形藥約占14%。本品在男性和女性中消除半衰期(t1/2)平均為2-3小時。對細胞色素p450各亞型的影響：利扎曲普坦不會抑制肝臟中細胞色素p450亞型3a4/5，ia2，2c9，2c19和2e1的活性，對2d6亞型會競爭性抑制(ki=1400 nm)，但此時的劑量己遠高于臨床使用劑量。特殊人群：老年病人：無偏頭痛的健康老年志愿者（年齡65-77歲）服用利扎曲普坦后的藥代動力學數據與其他健康志愿者（年齡18-45歲）的數據相似。兒童病人：6-17歲兒童偏頭痛病人使用苯甲酸利扎曲普坦片的藥代動力學已經確認。體重在20-39g公斤的兒童病人單次給藥苯甲酸利扎曲普坦片-mlt日腔崩解片5mg和體重在40公斤以上的兒童病人單次給藥苯甲酸利扎曲普坦片-mli口腔崩解片10mg后，觀察結果與成人給予單劑量的苯甲酸利扎曲普坦片-mlt口腔崩解片iomg相似。性別：口服lomg利扎曲普坦后，女性的平均auc和cmax分別比男性高30%和11%，tmax基本相同。肝功能損傷患者：輕度或中度酒精性肝硬變患者及輕度肝功能衰退患者口服利扎曲普坦后的血藥濃度與健康志愿者相似，中度肝功能衰退患者的血藥濃度比健康志愿者高約30%。（參見“注意事項”）腎功能損傷患者：肌肝清除率為10-60ml/min/1.73m2的腎功能損傷患者的auc與健康受試者相似，當患者的肌肝清除率小于2ml/min/1.73 m2時，其auc比健康受試者高約44%。（參見“注意事項”）人種：研究顯示，非洲裔美洲人和白種人的藥代動力學數據沒有顯著差異

【貯 藏】密封。

【包 裝】5mg*6s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20080740

【生產企業】湖北歐立制藥有限公司