【藥品名稱】

商品名稱：來氟米特片(關平)

英文名稱：leflunomide tablets

【主要成份】 本品主要成分為來氟米特。

【成 份】

化學名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-羧酰胺

分子式：c12h9f3n202

分子量：270.2

【性 狀】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應癥/功能主治】 成人類風濕性關節炎。

【規格型號】10mg*10s

【用法用量】睡前口服，每日一次，每次20毫克(2片)。使用本藥治療期間，可繼續使用非甾體類抗炎鎮痛藥或低劑量皮質類固醇藥物。

【不良反應】 主要表現為：白細胞下降、瘙癢、食欲下降、乏力、頭暈、腹瀉、輕度肝損傷、皮疹和惡心等。國外同類藥物進行Ⅲ期臨床試驗時，1-3%的患者出現如下不良反應：全身性：膿腫，囊腫，發燒，頸痛，不適和骨盆痛；心血管：心絞痛，偏頭痛，心悸，心動過速，靜脈曲張，脈管炎和血管舒張；消化系統：膽結石，結腸炎，便秘，食管炎，氣脹，黑便，咽炎，唾液腺肥大，牙齦炎，口腔炎和牙齒排列不整齊；內分泌：糖尿病和甲狀腺功能亢進；血液和淋巴系統：貧血(缺鐵性貧血)和紫癜；代謝和營養：肌酸磷酸激酶活性升高，高血糖和高血脂；肌肉骨骼系統：關節炎，骨壞死，骨痛，粘液囊炎和肌肉痙攣；呼吸系統：肺部不適，氣喘，呼吸困難和鼻出血；神經系統：焦慮，抑郁，口干，失眠，神經痛，神經炎，睡眠紊亂，出汗和眩暈；皮膚和附屬物：痤瘡，接觸性皮炎，真菌性皮炎，毛發變色，單純性皰疹，帶狀皰疹，斑丘疹，指甲異常，皮膚變色，皮膚異感，皮膚小結，皮下結和皮膚潰瘍；泌尿生殖系統：蛋白尿，血尿，膀胱炎，排尿困難，前列腺炎和尿頻，月經不調，陰道念珠菌病；感官：視力模糊，白內障，眼部不適，結膜炎，味覺倒錯。

【禁 忌】 1.對來氟米特及其代謝產物過敏者；2.孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女。

【注意事項】 1.嚴重免疫缺陷病人，骨髓發育不良者，乙型或丙型肝炎患者，嚴重或無法控制感染患者和活疫苗免疫時不宜使用本品。2.準備生育的男性應考慮停止治療，同時服用消膽胺或活性炭。3.如來氟米特使用過程中，出現罕見不良反應，如骨髓抑制，斯-約二氏綜合癥，毒性表皮壞死，停止服用來氟米特，同時服用消膽胺或活性炭，降低血漿中m1水平。4.來氟米特使用過程中，可出現一過性丙氨酸氨基轉移酶(alt)升高，故服用初期，應每月檢測一次alt。如alt升高在正常值2倍以內([80u/l)，繼續觀察：如alt升高在正常值2倍～3倍(80～120u/l)，減半量服用，繼續觀察。若alt繼續升高或仍然維持在80～120u/l，應中斷治療；如alt大于正常值3倍以上(]120u/l)，應停藥，且進行消膽胺或活性炭治療。停藥后，alt恢復正常，可繼續用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數病人不會出現alt再次升高。5．服用期間出現白細胞下降，如白細胞＞3×109/l，繼續服用觀察；如白細胞在2×109/l～3×109/l之間，減半觀察，繼續用藥期間，多數病人可恢復正常，若復查白細胞仍低于3×109/l，則中斷治療；如白細胞＜2×109/l，中斷治療。6.如患者有血液異常病史或腎功能和肝功能不全患者，使用本品時應慎重，經常進行血液和臨床檢測。7.如果劑量過大或出現毒性時。可給予消膽胺或活性炭加以消除。具體方法：口服消膽胺3次/日，每次8克，連續服用11天，1天m1血漿濃度降低約40%，2天降低約49%～65%，11天降低約0.02ug/ml。或者通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時50克，1天m1血漿濃度降低約37%，2天降低約48%。

【兒童用藥】對兒童應用本品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不使用本品。

【老年患者用藥】慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】來氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎損傷。小鼠服用15毫克/公斤來氟米特，雄鼠精子畸形率明顯升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕婦及哺乳期婦女禁用。有可能懷孕的孕齡婦女禁用。

【藥物相互作用】 1.消膽胺和活性炭 志愿者和患者服用消膽或活性炭時，血液中m1水平顯著下降。2.肝毒性藥物 來氟米特和肝毒性藥物合用時，不良反應增強。如來氟米特治后，未進行藥物消除就服用肝毒性藥物，也會導致不良反應增強。30例聯合使用來氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者轉氨酶升高2～3倍，其中2例繼續聯合用藥，另外3例停用來氟米特；另5例轉氨酶升高大于3倍者，其中2例繼續聯合用藥，另外3例停用來氟米特，研究結束10例患者轉氨酶均恢復正常。所有患者均符合acr肝活組織檢查標準。3.非甾體類解熱鎮痛藥 體外試驗顯示：m1可使游離雙氯芬酸和布洛芬濃度增加13～50%。但臨床試驗中，非甾體類解熱鎮痛藥與來氟米特合并用藥時，未出現不良反應增強現象。4.甲苯磺丁脲 體外試驗顯示：m1可使游離甲苯磺丁脲濃度升高13～50%，此臨床意義還不清楚。5.利福平多劑量利福平和單劑量來氟米特聯合應用，血液中游離m1較單獨使用來氟米特提高40%，隨著利福平的使用，m1濃度可能繼續升高，因此來氟米特和利福平聯合用藥時，要慎重。

【藥物過量】在小鼠和大鼠急性毒性試驗中，口服來氟米特最小毒性劑量分別為200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如臨床過程中出現藥物過量或毒性反應，建議使用消膽胺和活性炭加速藥物清除。

【藥理毒理】 藥理作用來氟米特為具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內、外試驗表明，本品具有抗炎作用。來氟米特的體內活性主要通過其活性代謝產物a771726(下稱m1)而產生。遺傳毒性：來氟米特ames試驗、程序外dna合成試驗、hgprt(次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶)基因突變試驗結果均為陰性。另外，來氟米特在小鼠微核試驗及中國倉鼠(在體)骨髓細胞試驗中均未出現致染色體畸變作用，而來氟米特的次要代謝物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames試驗、hgprt基因突變試驗和中國倉鼠細胞(體外)染色體畸變試驗中均出現該作用，但tfma在小鼠微核試驗和中國倉鼠(在體)骨髓細胞遺傳學試驗中均未出現該作用。生殖毒性：來氟米特經口給藥劑量高達4.omg/kg，對雄性和雌性大鼠生育力無影響。致癌性：在大鼠連續2年口服來氟米特達最大耐受劑量6 mg/kg(按auc計算，約為人m1最大全身暴露量的1/40)的試驗中，末出現致癌作用。

【藥代動力學】動物實驗顯示：大鼠與比格犬單次口服來氟米特后，測其活性代謝產物a771726(m1)的血液濃度-時間曲線均符合二房室模型：t1/2為12.ooh-14.70h；tmax為1.93h-5.3h。小鼠口服來氟米特后，很快吸收并轉化為活性代謝產物a771726(m1)，分布于全身各組織中，其中血含量最高，其余依次為肝、胃、腸、腎、肺、心、脾、睪丸、肌肉和腦。來氟米特在大鼠體內轉化為代謝產物a771726(m1)主要由糞便排出，少量由尿液、膽汁排出。另據文獻報道：來氟米特吸收進入人體后，迅速成為活性代謝產物a771726(m1)來發揮藥理作用，偶爾能夠在血漿中檢測到低水平的來氟米特，因而來氟米特藥代動力學研究是通過檢測m1濃度變化來完成。

【貯 藏】密封，于陰涼處。

【包 裝】10mg*10s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準文號】國藥準字h20080054

【生產企業】河北萬歲藥業有限公司