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造血干細胞和祖細胞自我更新和分化之間的平衡(HSPC)需要一個協調和復雜的方法。像表觀遺傳學一樣，參與細胞周期調節、凋亡和轉錄調節的基因在這一過程中起著至關重要的作用。核糖核酸編輯，即在核糖核酸水平上改變序列信息，作為轉錄后修飾的一種形式，在HSPC平衡中起著重要作用。
腺苷-肌苷(A-to-I)RNA編輯是哺乳動物中最常見的RNA編輯形式。測序數據中肌苷被解釋為鳥苷，A-to-I編輯被鑒定為A-G錯配，由腺苷脫氨酶作用于RNA(ADAR)蛋白催化。在ADAR蛋白家族中，ADAR1廣泛表達于各種組織，參與造血。小鼠Adar1基因敲除可能引起胎肝造血缺陷，導致胚胎死亡。此外，在成人造血中，由于分化為祖細胞和成熟血細胞，Adar1等位基因的條件缺失會損害造血干細胞(HSC)的補充能力。但目前，其潛在機制仍不清楚。
近日，中國醫學科學院北京協和醫學院程濤教授研究團隊首次對小鼠造血級聯反應中的RNA編輯組進行了全面描述，并在《血液》雜志上發表了題為《綜合春編輯》的報告。Azin1？Partswithddx 1使造血細胞分化”。本研究對12個小鼠造血群體進行了全面的DNA和RNA測序分析，共鑒定出30796個編輯位點。其中，Azin1在造血干細胞和祖細胞(HSPC)中被高度編輯，這揭示了azin1？RNA編輯在造血細胞中發揮著重要作用，為更廣泛的RNA編輯研究提供了寶貴的資源。
這篇文章發表在《血》雜志上。
研究團隊在12個小鼠造血細胞群體中鑒定出30，796個RNA編輯位點(圖1B)，發現A到IRNA的編輯主要發生在非編碼區(如3’UTR)。盡管每個群體中每個站點的編輯頻率通常是
圖1:造血過程中的RNA編輯組。來源:血液
為了構建12個群體的RNA編輯模式的綜合圖譜，研究團隊分析了至少一個群體中的14，233個編輯頻率>:0.1，確定了7，857個細胞類型特異性位點，稱為“階段特異性編輯位點”。結果表明，這些編輯位點出現在與HPC分化或細胞周期相關的基因中，這表明RNA編輯可能通過編輯與HPC分化或細胞周期相關的基因參與造血。
圖2:2:RNA編輯在造血中的功能相關性。來源:血液
3’UTR的RNA編輯位點可以參與基因表達的調控，因此研究團隊研究了c-Kit+細胞中3’UTR的編輯位點，發現對照組的編輯頻率至少比Adar1KOc-Kit+細胞高0.1(圖3A)。這些位點被分配給285個基因，并分析了基因表達的變化。結果顯示，RNA編輯與44個基因的表達呈正相關，與14個基因的表達呈負相關(圖3B)。此外，研究人員還選擇了12個造血群體中3’UTR的編輯位點，計算了RNA編輯頻率與mRNA表達的相關性。相關系數的分布為負(40.62%)或正(59.38%)，表明3’UTR的編輯位點可能調節mRNA的表達水平(圖3C)。
隨后，研究團隊確定了八個在多能祖細胞中被特異性編輯的基因，并且只攜帶一個功能評估編輯位點。RNA編輯導致Azin1、Cog3、Taf1c、Rtkn、Igbp1和Rrp15中的氨基酸替換，而H19和Mri1中的編輯事件發生在非編碼區。集落形成單位(CFU)分析表明，編輯基因(Azin1、Cog3、Igbp1、Rrp15、H19)的過表達導致與相應WT的過表達相比不同的集落形成效率，這表明RNA編輯影響這些基因的功能。編輯后的Azin1產生了最多的菌落。
圖3:特定RNA編輯的功能意義。來源:血液
研究表明，只有編輯后的Azin1才能增強HSC功能。RNA編輯的缺失會破壞HSC在體內的重建。
圖4:4:azin 1的RNA編輯維持HSC的分化。來源:血液
研究小組檢查了編輯過的AZI蛋白在小鼠細胞中的亞細胞定位。發現DDX1和AZI在細胞中有明顯的相互作用。
基因敲除分析顯示，Ddx1缺失抑制了c-Kit+細胞的集落形成能力(圖5A)，增加了細胞凋亡率(圖5B)，表明Ddx1缺失破壞了體外HSPC功能。Ddx1基因敲除后，與造血相關的444個基因表達下調，但編輯后的Azin1(Azin1-G)過表達后表達水平升高，說明在造血過程中，Ddx1和Azin1-G對這些基因有協同作用(圖5C)。以上結果表明，編輯AZI通過調控多種造血調控因子的表達，與DDX1協同控制造血分化。
圖5:編輯后的Azin1和Ddx1協同調節造血。來源:血液
本研究全面描述了小鼠造血群體的RNA編輯群圖譜，為全面研究不同造血譜系中的A-to-I編輯提供了資源。同時，研究結果表明，調控因子Azin1介導的HSPC分化可能是通過Azin1和DDX1的相互作用實現的。編輯后的AZI從細胞質轉移到細胞核，使其能夠與DDX1相互作用。這種組合使DDX1能夠調節各種造血調節因子的表達。
