【藥品名稱】
通用名稱:草酸艾司西酞普蘭片
商品名稱:樂朋
英文名稱:escitalopram oxalate tablets
【主要成份】 活性成份:草酸艾司西酞普蘭。
【成 份】
化學(xué)名:s(+)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氫異苯并呋喃-5-腈草酸鹽
分子式:c20h21fn2o·c2h2o4
分子量:414.43
【性 狀】 片劑5mg:為圓形、白色薄膜衣片。10mg:橢圓形、白色薄膜衣片。
【適應(yīng)癥/功能主治】 治療抑郁障礙,治療伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙。
【規(guī)格型號(hào)】10mg*14片
【用法用量】 用法:口服,可以與食物同服。 1.用量:抑郁障礙每日1次。常用劑量為每日10 mg,根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng),每日最大劑量可以增加至20 mg。通常2-4周即可獲得抗抑郁療效。癥狀緩解后,應(yīng)持續(xù)治療至少6個(gè)月以鞏固療效。 2.伴有或不伴有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐障礙每日1次。建議起始劑量為每日5 mg,持續(xù)1周后增加至每日10 mg,根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng),劑量還可以繼續(xù)增加,至最大劑量每日20 mg。治療約3個(gè)月可取得最佳療效。療程一般持續(xù)數(shù)月。 3.老年患者(]65歲)推薦以上述常規(guī)起始劑量的半量開始治療,最大劑量也應(yīng)相應(yīng)降低。 4.兒童和青少年([18歲)本品不適用于兒童和18歲以下的青少年。腎功能降低者輕中度腎功能降低者不需要調(diào)整劑量,嚴(yán)重腎功能降低(clcr[30 ml/分鐘)的患者慎用。肝臟功能降低者建議起始劑量每日5 mg,持續(xù)治療2周。 5.根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng),劑量可以增加至每日10 mg。建議對(duì)肝功能嚴(yán)重降低的患者需注意并進(jìn)行特別謹(jǐn)慎的劑量增加。 6.細(xì)胞色素p450 2c(cyp2c19)慢代謝者對(duì)于已知是cyp 2c19慢代謝的患者,建議起始劑量每日5 mg,持續(xù)治療2周。 7.根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng),可將劑量增加至每日10 mg。停藥癥狀 :應(yīng)避免突然停藥。需要停止本品治療時(shí),應(yīng)該在1-2周內(nèi)逐漸減少劑量,以避免出現(xiàn)停藥癥狀。每日20 mg以上劑量的安全性還未得到證實(shí)。
【不良反應(yīng)】 1.不良反應(yīng)多發(fā)生在開始治療的第1-2周,持續(xù)治療后不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生率都會(huì)降低。根據(jù)器官系統(tǒng)分類和頻率將ssri藥物和艾司西酞普蘭已報(bào)道的在安慰劑對(duì)照臨床研究和上市后自發(fā)報(bào)告的已知不良反應(yīng)列于下表。發(fā)生率是由臨床試驗(yàn)得來的;所列的發(fā)生率未經(jīng)安慰劑校正。 2.發(fā)生率的定義如下:很常見(≥1/10),常見(≥1/100至[1/10),少見(≥1/1000至[1/100),罕見(≥1/10,000至[1/1000),非常罕見([1/10000),未知(不能通過已有的數(shù)據(jù)估計(jì))。 3..在本品治療或中斷治療的早期已報(bào)告有自殺意識(shí)和自殺行為的事件。 4.此類事件報(bào)告于ssri類藥物治療中。上市后報(bào)道的qt-間期延長(zhǎng)的案例,主要存在于已有心臟病的患者中,原因尚不清楚。在一項(xiàng)健康受試者的雙盲安慰劑對(duì)照研究中,使用本品10mg/天組患者的心電圖的qtc(fridericia校正)間期較基線時(shí)改變了4.3毫秒,30mg/天組改變了10.7毫秒。停止使用ssris/snris(特別是突然停止)常常會(huì)出現(xiàn)停藥癥狀。頭暈,感覺障礙(包括感覺異常和電休克感覺),睡眠障礙(包括失眠和緊張的夢(mèng)),激越和焦慮,惡心和/或嘔吐,震顫,意識(shí)模糊,出汗,頭痛,腹瀉,心悸,情緒不穩(wěn),易怒,和視覺障礙為最常報(bào)道的反應(yīng)。一般這些事件為輕度或中度且為自限性,但是在一些患者中可能會(huì)嚴(yán)重或時(shí)間延長(zhǎng)。因此建議不再需要本品治療時(shí),應(yīng)逐漸減少劑量到停藥。
【禁 忌】 1. 對(duì)本品活性成份或任一輔料過敏者禁止使用。 2. 禁止與非選擇性、不可逆性單胺氧化酶抑制劑(maoi)合用(參見【警告】和【藥物相互作用】)。 3. 禁止與利奈唑胺合并用藥,詳見【藥物相互作用】。 4. 禁止與匹莫齊特合并用藥,詳見【藥物相互作用】。 5. 在已知患有qt間期延長(zhǎng)或先天性qt綜合征的患者中,禁止使用本品。
【注意事項(xiàng)】 1.抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)本品治療組發(fā)生與自殺相關(guān)的行為(自殺企圖和自殺觀念)和敵意(攻擊性,對(duì)抗行為和易怒)的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗(yàn)臨床需要,仍需密切監(jiān)測(cè)患者的自殺征兆。下列的特殊警告和慎用適用于各類ssri類藥物。矛盾性焦慮一些驚恐障礙患者在接受抗抑郁藥物治療初期,可能會(huì)加重焦慮癥狀,這種矛盾性反應(yīng)通常會(huì)在治療開始后的2周內(nèi)逐漸減輕。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應(yīng)。癲癇發(fā)作首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者或曾診斷為癲癇的患者在癲癇發(fā)作頻率增加時(shí),應(yīng)停止使用本品。ssri類藥物應(yīng)避免用于不穩(wěn)定的癲癇發(fā)作患者,應(yīng)該對(duì)已經(jīng)得到控制的癲癇發(fā)作患者在治療期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。躁狂ssri類藥物應(yīng)慎用于有躁狂或輕躁狂發(fā)作史的患者。轉(zhuǎn)為躁狂發(fā)作的患者應(yīng)停止使用ssri類藥物。 2.糖尿病對(duì)于糖尿病患者,使用ssri類藥物治療可能會(huì)影響對(duì)血糖的調(diào)節(jié)。使用胰島素和/或口服降糖藥的患者,需要調(diào)整這些藥物的劑量。自殺、自殺觀念或病情惡化抑郁癥本身固有癥狀可能出現(xiàn)自殺企圖,自傷和自殺(自殺相關(guān)的事件),并會(huì)一直持續(xù),直至由于治療而出現(xiàn)顯著改善。由于在治療的最初幾周或其后數(shù)周內(nèi)可能尚未改善,因此使用抗抑郁劑的患者在疾病改善前應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。臨床經(jīng)驗(yàn)普遍認(rèn)為在恢復(fù)的早期階段自殺的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。使用本品發(fā)生的其他精神類事件也和自殺相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。另外,精神類事件可能并發(fā)于抑郁障礙。當(dāng)治療抑郁伴發(fā)的其它精神障礙時(shí),也應(yīng)進(jìn)行此類預(yù)防。在本品治療前有過自殺相關(guān)事件或有嚴(yán)重自殺觀念的患者,已知具有自殺觀念或自殺企圖的風(fēng)險(xiǎn)更大,在治療期間應(yīng)該謹(jǐn)慎監(jiān)護(hù)。在對(duì)成年抑郁障礙患者的抗抑郁藥物和安慰劑對(duì)照研究的meta分析表明,在25歲以下的患者中,抗抑郁藥物治療的患者比安慰劑治療的患者出現(xiàn)自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增高。應(yīng)該在抗抑郁藥物治療期間,密切監(jiān)察患者,特別是有高風(fēng)險(xiǎn)的患者或是治療早期和劑量調(diào)整期。 3.患者(和患者的照料者)應(yīng)該密切監(jiān)視任何臨床惡化、自殺行為或意念和異常的行為變化,如果這些癥狀出現(xiàn)應(yīng)立即尋求醫(yī)學(xué)建議。靜坐不能/精神運(yùn)動(dòng)不安使用ssris/snris與靜坐不能的發(fā)生有關(guān),表現(xiàn)為受試者不情愿或感到痛苦的煩亂不安,需要經(jīng)常移動(dòng),無法安靜的坐著或站著。靜坐不能大多數(shù)發(fā)生在治療的初始幾周。患者如果出現(xiàn)這些癥狀,繼續(xù)增加劑量可能是有害的。低鈉血癥罕有使用ssri類藥物出現(xiàn)低鈉血癥(可能是由于抗利尿激素的異常分泌引起的)的報(bào)告,通常在停止藥物治療后癥狀緩解。有這類危險(xiǎn)的患者如老年人、肝硬化患者或合并已知可以引起低鈉血癥的藥物時(shí),應(yīng)注意。出血有使用ssri類藥物發(fā)生皮下出血的報(bào)告,如瘀斑和紫癜。 4.建議在下列人群中使用ssri類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎,包括 :合并使用口服抗凝劑的患者、或者合并使用已知對(duì)血小板功能有影響的藥物(如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類藥物、大部分三環(huán)類抗抑郁藥物、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥物、噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫)和已知有出血傾向的患者。電抽搐治療(ect)目前關(guān)于合用ssri類藥物和電抽搐治療只有有限的臨床經(jīng)驗(yàn),因此,建議慎重。 可逆性、選擇性mao-a抑制劑一般不推薦本品與mao-a抑制劑合用,因?yàn)榭赡艽嬖?-羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。(參見藥物相互作用)與非選擇性、不可逆性mao抑制劑的合并使用見藥物相互作用項(xiàng)。5-羥色胺綜合征建議本品與5-羥色胺能藥物(如舒馬曲坦或其它曲坦類藥物、曲馬多和色氨酸)合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。有罕見病例報(bào)告合并使用ssri類藥物和5-羥色胺能藥物治療時(shí)出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。 5.合并后如果出現(xiàn)了下述癥狀,如激越、震顫、肌陣攣和高熱等,提示可能發(fā)生了5-羥色胺綜合征。如果出現(xiàn)這種問題,應(yīng)立即停用ssri和5-羥色胺能藥物,并給予對(duì)癥治療。圣約翰草合并使用ssri類藥物和含有圣約翰草(金絲桃素)的中草藥可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。停藥癥狀停藥癥狀在中斷治療時(shí)是很常見的,特別是在突然停藥時(shí)(參見不良反應(yīng))。在觀察到的臨床試驗(yàn)不良事件中,約有25%使用本品治療的患者及15%使用安慰劑的患者出現(xiàn)停藥癥狀。停藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于幾個(gè)因素,包括治療持續(xù)的時(shí)間和劑量、劑量減少的速率。最常報(bào)道的停藥反應(yīng)有頭暈,感覺障礙(包括感覺異常和電抽搐感覺),睡眠障礙(包括失眠和緊張的),激越和焦慮,惡心和/或嘔吐,震顫,意識(shí)模糊,出汗,頭痛,腹瀉,心悸,情緒不穩(wěn),易怒,和視覺障礙。通常這些癥狀為輕度到中度,但是,一些患者程度可能為重度。這些癥狀通常發(fā)生在中斷治療初始的幾天內(nèi),很少有報(bào)道這些癥狀發(fā)生在由于疏忽漏服藥物的患者中。一般來說,這些癥狀是自限性的,通常在2周內(nèi)消除,雖然在一些個(gè)體中可能時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)(2-3個(gè)月或更長(zhǎng))。 6.因此建議在停藥時(shí)要根據(jù)患者的需求,經(jīng)歷一個(gè)幾周或幾個(gè)月的逐漸減量的過程。對(duì)駕車及操作機(jī)器能力的影響盡管研究顯示本品不影響智力水平和精神運(yùn)動(dòng)性操作,但任何精神活性藥物都可能影響判斷和技能。患者應(yīng)注意可能影響駕駛汽車和操作機(jī)器能力的潛在危險(xiǎn)性。請(qǐng)置于兒童不易拿到處。
【兒童用藥】抗抑郁劑不適用于兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)本品組發(fā)生與自殺相關(guān)的行為(自殺企圖和自殺觀念)和敵意(攻擊性,對(duì)抗行為和易怒)的頻率高于安慰劑組。即使是為了臨床試驗(yàn),仍需密切監(jiān)測(cè)患者的自殺表現(xiàn)。
【老年患者用藥】請(qǐng)參見【用法用量】。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 1.孕婦關(guān)于孕婦使用本品的臨床數(shù)據(jù)有限。在大鼠的生殖毒理研究中觀察到其致畸作用,但未發(fā)現(xiàn)致畸發(fā)生率增加。本品用于孕婦的臨床資料有限。 2.本品不應(yīng)用于孕婦,如有臨床需要,只有在慎重考慮其風(fēng)險(xiǎn)/利益后方可使用。如有孕婦使用本品,應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)胎兒直到妊娠晚期,特別是在妊娠末3個(gè)月。在懷孕期間應(yīng)避免突然停藥。孕婦一直使用ssri類藥物直到新生兒出生,報(bào)告的新生兒會(huì)出現(xiàn)以下效應(yīng):呼吸窘迫,紫紺,呼吸暫停,癲癇發(fā)作,體溫不穩(wěn),嘔吐,低血糖,易激惹,震顫,張力亢進(jìn),肌肉張力增加,神經(jīng)過敏,昏睡,持續(xù)哭鬧,嗜睡,吮吸或入睡困難。可能是5-羥色胺能作用或停藥綜合征。孕婦使用ssri類藥物時(shí)不應(yīng)突然停藥。大多數(shù)情況并發(fā)癥會(huì)在分娩后立即或很快([24小時(shí))出現(xiàn)。 3.流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明在孕婦中使用ssri類藥物,特別是妊娠晚期,可能增加新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)(pphn)。在1000個(gè)使用ssri的孕婦中觀察到約5例。在一群人群中,每1000個(gè)孕婦中有1至2例發(fā)生pphn。哺乳期婦女艾司西酞普蘭可在乳汁中分泌,哺乳婦女不應(yīng)接受本品治療或在用藥期間停止哺乳。
【藥物相互作用】 1.藥效學(xué)相互作用禁忌合用:非選擇性m、不可逆aois有接受ssri類藥物治療的患者合并使用非選擇性單胺氧化酶抑制劑(maoi)和近期停服ssri類藥物治療而開始maoi治療的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告,有些患者出現(xiàn)了5-羥色胺綜合征。本品禁忌與非選擇性maois合用。可以在停止不可逆性maoi治療至少14天后和可逆性maoi(如 :?jiǎn)崧蓉惏罚┲辽?天后,開始本品治療。 2.停止本品治療后至少間隔7天,可以開始非選擇性的,maoi治療。匹莫齊特使用本品40 mg每天治療的患者同時(shí)服用單劑量2 mg的匹莫齊特可導(dǎo)致匹莫齊特auc和最大血藥濃度的升高,即使在整個(gè)研究中并不一致。匹莫齊特和西酞普蘭聯(lián)合服用會(huì)導(dǎo)致qtc間期延長(zhǎng)大約10毫秒。由于匹莫齊特較低劑量即可發(fā)生相互作用,所以禁止艾司西酞普蘭和匹莫齊特聯(lián)用。需要謹(jǐn)慎注意的合并治療:可逆性、選擇性mao-a抑制劑(嗎氯貝胺)。由于5-羥色胺綜合征的危險(xiǎn),不推薦本品與mao-a抑制劑合用。如確實(shí)需要合并治療,應(yīng)以最小推薦起始劑量開始,且要加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)。可以在停止可逆性maoi治療至少1天后,開始本品治療。 3.司來吉蘭與司來吉蘭(一種不可逆的mao-b抑制劑)合并使用需謹(jǐn)慎,因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)5-羥色胺綜合征的危險(xiǎn)。5-羥色胺能藥物與5-羥色胺能藥物合用(如曲馬多、舒馬曲坦和其它曲坦類藥物)可能會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。降低癲癇發(fā)作閾值的藥物ssri類藥物可以降低癲癇發(fā)作閾值,建議與能降低癲癇發(fā)作閾值的其它藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如抗抑郁劑(三環(huán)類,ssris),精神安定劑(吩噻嗪類,硫雜蒽類,丁酰苯類),甲氟喹,丁胺苯丙胺和曲馬多。鋰鹽,色氨酸有合用ssri類藥物和鋰鹽或色氨酸產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的報(bào)告,因此應(yīng)謹(jǐn)慎合用ssri類藥物和這些藥物。圣約翰草合用ssri類藥物和含有圣約翰草(金絲桃素)的中草藥,可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。出血本品與口服抗凝劑合用時(shí),可能會(huì)改變此類藥物的抗凝效應(yīng)。接受口服抗凝劑治療的患者應(yīng)特別注意在開始或停止本品治療時(shí)監(jiān)測(cè)抗凝效應(yīng)。 4.酒精本品與酒精之間沒有藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用。但與其它精神活性藥物一樣,不建議與酒精合用。藥代動(dòng)力學(xué)相互作用影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)的其它藥物本品在體內(nèi)代謝主要由cyp 2c19介導(dǎo),cyp 3a4和cyp 2d6也參與其代謝,但影響較小。本品的主要代謝產(chǎn)物去甲基草酸艾司西酞普蘭也可能部分由cyp 2d6催化。合并使用奧美拉唑(cyp 2c19酶抑制劑)會(huì)導(dǎo)致本品的血漿濃度中度升高(大約50%)。艾司西酞普蘭與西咪替丁(多種酶的中等強(qiáng)度抑制劑)合用可以中度增加艾司西酞普蘭的血漿濃度(大約70%)。因此當(dāng)本品達(dá)到治療劑量的上限時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎合用cyp 2c19酶抑制劑(如 :奧美拉唑,氟西汀,氟伏沙明,蘭索拉唑,噻氯匹定)和西咪替丁。 5.依據(jù)臨床判斷降低本品的劑量可能是必要的。本品對(duì)其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響本品為cyp 2d6的抑制劑,與下列藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,包括主要經(jīng)cyp 2d6代謝的藥物、治療指數(shù)較窄的藥物,如 :氟卡尼、普羅帕酮和美托洛爾(當(dāng)治療心力衰竭時(shí))、或者一些主要經(jīng)cyp 2d6代謝的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(抗抑郁藥物去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪和去甲替林等,或抗精神病藥物利培酮、甲硫噠嗪和氟哌啶醇 )。合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。與去甲丙咪嗪或美托洛爾合用可能導(dǎo)致這兩種藥物(均為cyp 2d6底物)血漿濃度升高2倍以上。體外研究顯示,本品還可能引起cyp 2c19的輕度抑制,建議與經(jīng)cyp 2c19代謝的藥物合用時(shí)應(yīng)小心。
【藥物過量】毒性關(guān)于本品過量的臨床資料非常有限,但已有過量服用本品600 mg未觀察到任何嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。已報(bào)道的病例中大多數(shù)為輕度或無癥狀。由于本片過量而致死的病例在單獨(dú)使用中罕有報(bào)道,大多數(shù)的病例都伴有合并其他用藥過量。本品單用劑量在400-800 mg未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的癥狀。癥狀報(bào)道的艾司西酞普蘭藥物過量所見的癥狀主要與以下系統(tǒng)有關(guān) :中去神經(jīng)系統(tǒng)(從眩暈,震顫和激越到罕有報(bào)道的5-羥色胺綜合征,痙攣和昏迷),胃腸系統(tǒng)(惡心/嘔吐),心血管系統(tǒng)(低血壓,心動(dòng)過速,qt-間期延長(zhǎng)和心律失常)和電解質(zhì)/體液平衡情況(低血鉀,低鈉血癥)。治療沒有特異性的解救藥。保持呼吸道通暢、確保足夠的氧攝取和呼吸功能非常關(guān)鍵。口服藥物后盡早洗胃,建議監(jiān)測(cè)心臟和生命體征,并給予系統(tǒng)性支持性治療。
【藥理毒理】 1.藥理作用:艾司西酞普蘭是二環(huán)氫化酞類衍生物西酞普蘭的單-s-對(duì)映體。艾司西酞普蘭抗抑郁病作用的機(jī)制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對(duì)5-ht的再攝取,從而增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關(guān)。體外試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)顯示,艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-ht再攝取抑制劑(ssri),對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。在5-ht再攝取抑制方面,艾司西酞普蘭的活性比r-對(duì)映體至少強(qiáng)100倍。大鼠抑郁模型長(zhǎng)期(達(dá)5周)給予艾司西酞普蘭未見耐藥性。艾司西酞普蘭對(duì)5-ht1-7受體、α受體、β受體、d1-5受體、h1-3受體、m1-5受體,苯二氮受體無親和力,或僅具有較低的親和力。 2.艾司西酞普蘭對(duì)na+、k+、cl-、ca2+通道無親和力,或僅具有較低的親和力。毒理研究:遺傳毒性西酞普蘭ames試驗(yàn)中,在無代謝活化劑存在時(shí),5個(gè)試驗(yàn)菌株中有2個(gè)菌株(ta98和ta1537)結(jié)果為陽性。西酞普蘭chl染色體畸變?cè)囼?yàn)中,無論有或無代謝活化劑存在,結(jié)果均為陽性。西酞普蘭小鼠淋巴瘤細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)(hprt)、大鼠肝臟細(xì)胞程序外dna合成試驗(yàn)(uds)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性生育力試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、48、72 mg/kg/天,可見各劑量組交配率降低,劑量≥32 mg/kg/天時(shí)生育力降低,劑量為48 mg/kg/天時(shí)妊娠時(shí)間延長(zhǎng)。 3.大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予艾司西酞普蘭56、112、150 mg/kg/天,中、高劑量(根據(jù) mg/m2推算,相當(dāng)于人最大推薦劑量[mrhd]20 mg/天≥56倍)時(shí),可見胎仔體重降低和骨化延遲。各劑量組均可見母體毒性(臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低),未見致畸作用。發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天,相當(dāng)于mrhd約28倍。妊娠大鼠圍產(chǎn)期給予艾司西酞普蘭6、12、24、48 mg/kg/天,最高劑量組(相當(dāng)于mrhd約24倍)子代死亡率輕微增加及生長(zhǎng)輕微遲滯,并可見輕微母體毒性(臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低)。24 mg/kg/天劑量組可見子代死亡率輕微增加。無影響劑量為12 mg/kg/天,相當(dāng)于mrhd約6倍。在動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)中,西酞普蘭可見對(duì)胚胎/胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的不良影響,包括在高于人體治療劑量時(shí)出現(xiàn)的致畸性。 4.大鼠胚胎/胎仔毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112 mg/kg/天,高劑量時(shí)可見胚胎/胎仔生長(zhǎng)抑制、胎仔存活率降低,胎仔異常率增加(包括心血管和骨骼缺陷)及母體毒性(臨床異常正常、體重增量減少),發(fā)育的無影響劑量為56 mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達(dá)16 mg/kg/天未見異常。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32 mg/kg/天,高劑量組可見出生后4天內(nèi)幼鼠死亡率增加,幼鼠生長(zhǎng)停滯。無影響劑量為12.8 mg/kg/天。致癌性nmri/bom小鼠和cobs wi大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭,分別連續(xù)18和24個(gè)月。小鼠在劑量高達(dá)240 mg/kg/天時(shí)未見致癌性。大鼠在劑量為8或24 mg/kg/天時(shí),可見小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關(guān)性尚不明確。
【藥代動(dòng)力學(xué)】 1.吸收口服吸收完全,不受食物的影響(口服多次給藥后平均4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度),與西酞普蘭一樣,本品的絕對(duì)生物利用度約為80%。分布口服給藥后的表觀分布容積(vd,β/f)約為12-26 l/kg。本品及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率約為80%。代謝本品在肝臟內(nèi)主要經(jīng)去甲基化和去二甲基化代謝。2種代謝產(chǎn)物都有藥理活性。另外,n基團(tuán)可被氧化生成n氧化代謝產(chǎn)物。 2.原形藥物及代謝產(chǎn)物可以部分經(jīng)葡萄糖醛酸化排泄。多次給藥后,去甲基化和去二甲基化的代謝產(chǎn)物平均血漿濃度分別是原形藥物濃度的28-31%和[5%。本品的去甲基化主要由細(xì)胞色素p450(cyp)2c19酶代謝,cyp 3a4和cyp 2d6也可能起到部分作用。消除多次給藥后消除半衰期約為30小時(shí),口服藥物的血漿清除率(cioral)約為0.6 l/分鐘,藥物的主要代謝產(chǎn)物半衰期更長(zhǎng),本品及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟(代謝)和腎臟消除,主要以代謝產(chǎn)物形式從尿液中排泄。本品的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性,大約在1周后達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度,每日劑量10 mg的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度為50 nmol/l(范圍 :20-125 nmol/l)。老年患者(]65歲)與年輕患者相比,老年患者的藥物消除更為緩慢。 3.與年輕的健康受試者相比,老年人的auc高出50%。肝功能降低者在輕度和中度肝損傷(child-pugh標(biāo)準(zhǔn)a和b)的患者中,西酞普蘭的半衰期約為肝功能正常患者的2倍,暴露量高出60%。腎功能降低者在腎功能降低患者中觀察到西酞普蘭的半衰期延長(zhǎng),血漿藥物濃度輕度升高(clcr10-53 ml/分鐘)。尚未對(duì)代謝產(chǎn)物的血漿濃度進(jìn)行過研究,但其濃度可能會(huì)升高。多態(tài)性已發(fā)現(xiàn)經(jīng)cyp 2c19代謝的慢代謝者,本品的血漿濃度是快代謝者的2倍,而經(jīng)cyp 2d6代謝的慢代謝者藥物血漿濃度沒有明顯變化。
【貯 藏】密封。
【包 裝】10mg*14片/盒。
【有 效 期】24月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國藥準(zhǔn)字H20193308
【生產(chǎn)企業(yè)】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
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