【藥品名稱】

通用名稱：磷酸西格列汀片

商品名稱：磷酸西格列汀片(捷諾維)

【主要成份】 磷酸西格列汀。化學名稱：7-[（3r）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氫-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸鹽（1：1）一水合物。分子式：c16h15f6n5o?h3po4?h2o

【性 狀】 本品為淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥/功能主治】 適用于2型糖尿病患者；用于運動，飲食、藥物控制不佳時，使用本藥能起到一定療效。

【規格型號】100mg*7s

【用法用量】本品單藥治療的推薦劑量為100 mg每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [crcl] ≥ 50 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 ≤ 1.7 mg/dl和女性 ≤ 1.5 mg/dl）服用本品時，不需要調整劑量。中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[crcl] ≥ 30至< 50 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7至≤ 3.0 mg/dl和女性 > 1.5至≤ 2.5 mg/dl）服用本品時，劑量調整為50 mg每日一次。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率 [crcl] < 30 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dl和女性 > 2.5 mg/dl）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（esrd）患者服用本品時，劑量調整為25 mg每日一次。服用本品不需要考慮血液透析的時間。由于需要根據患者腎功能調整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進行評估，之后定期評估。

【不良反應】在本品的上市后使用過程中發現了以下不良反應。由于這些不良反應來自人數不定的人群自發性報告，因此通常無法可靠估計這些不良反應的發生率或確定不良反應與藥物暴露之間的因果關系。超敏反應，包括過敏反應、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎以及剝脫性皮膚損害，包括stevens-johnson綜合征[參見禁忌和注意事項]。肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎；胰腺炎。

【禁 忌】對本品中任何成份過敏者禁用。

【注意事項】捷諾維不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。腎功能不全患者用藥：捷諾維可通過腎臟排泄。由于捷諾維適用于中重度腎功能不全患者的規格尚未上市，因此捷諾維不建議使用于中重度腎功能不全的患者（肌酐清除率[crcl]<50ml/min）。與磺酰脲類藥物聯合使用時發生低血糖：在捷諾維單藥治療或與已知不導致低血糖的藥物（即二甲雙胍或吡格列酮）進行聯合治療的臨床試驗中，接受捷諾維治療的患者報告的低血糖發生率與安慰劑組相似。與其它抗高血糖藥物和磺酰脲類藥物聯合使用時的情況相似，當捷諾維與已知可導致低血糖的磺酰脲類藥物聯合使用時，磺酰脲類藥物誘導的低血糖發生率高于安慰劑組（參見不良反應）。因此，為了降低磺酰脲類藥物誘導發生低血糖的風險，可以考慮減少磺酰脲類藥物的劑量。目前尚未充分研究捷諾維與胰島素的聯合使用。超敏反應：捷諾維上市后在患者的治療過程中發現了以下嚴重超敏反應。這些反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括stevens-johnson綜合征。由于這些反應來自人數不定的人群自發性報告，因此通常不可能可靠地估計這些反應的發生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關系。這些反應發生在使用捷諾維治療的開始3個月內，有些報告發生在首次服用之后。如懷疑發生超敏反應，停止使用捷諾維，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。（參見禁忌和不良反應“上市后經驗”部分。）

【兒童用藥】目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

【老年患者用藥】臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當的。不需要依據年齡進行劑量調整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評估患者的腎功能。（見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達250mg/kg和125mg/kg時未產生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg計算，分別達人體暴露量的32倍和22倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發育不全和波狀肋骨）的發生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg計算，大約是人體暴露量的100倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg時，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷奶后體重增加。然而，動物生殖研究結果并不總是能夠預測人體的反應情況。目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。

【藥物相互作用】在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會對cyp同工酶cyp3a4、2c8或2c9產生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制cyp2d6、1a2、2c19或 2b6或誘導cyp3a4。在2型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格列汀的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如ace抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類抗炎藥（例如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑郁藥物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如西替利嗪）；質子泵抑制劑（例如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如西地那非）。地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積（auc，11%）以及平均血漿峰濃度（cmax，18%）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監測，不需要對地高辛或捷諾維的使用劑量進行調整。捷諾維單劑量口服100mg和環孢素a（一類強效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯合用藥時，受試者西格列汀的auc值和cmax值分別升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀察到的藥代動力學變化沒有臨床意義。當與環孢素a或其它p-糖蛋白抑制劑（例如酮康唑）聯合用藥時，不需要對捷諾維的使用劑量進行調整。

【藥物過量】在健康受試者中進行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達800mg耐受性良好。僅在一項給藥劑量達800mg的研究中，觀察到心電圖qtc間期有輕微延長，這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的人體用藥經驗。在多劑給藥i期研究中，連續達10天服用本品達每日600mg和每日400mg達28天，未觀察到劑量相關的臨床不良反應。在出現藥物服用過量時，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排出未被吸收的藥物，采用臨床監測（包括獲取心電圖），以及如有必要可采用支持治療。西格列汀可少量經透析清除。在臨床研究中，大約13.5%的藥物可以經3至4小時的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時間。尚不清楚西格列汀是否能經腹膜透析被清除。

【藥理毒理】捷諾維是一類被稱為二肽基肽酶4（dpp-4）抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀能夠防止dpp- 4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的glp-1和gip的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發生的上述變化可降低糖化血紅蛋白a1c（hba1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺酰脲類藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的dpp-4酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與dpp-4密切相關的dpp-8或 dpp-9。

【藥代動力學】對西格列汀藥代動力學特征的研究已經在健康受試者和2 型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給藥100mg 劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1 至4 小時后血漿藥物濃度達峰值（tmax 中值）。西格列汀的血藥auc 與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥auc 為8.52μm·hr，cmax 為950 nm，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時。服用西格列汀100mg 達到穩態時的血漿auc 與初次給藥相比增加約14%。個體自身和個體間西格列汀auc 的變異系數較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2 型糖尿病患者中的藥代動力學指標大體相似。吸收西格列汀的絕對生物利用度大約為87%。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥代動力學沒有影響，本品可以與或不與食物同服。分布健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩態分布容積大約為198公升。西格列汀可逆性結合血漿蛋白的結合率較低（38%）。代謝西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79%西格列汀是以原型從尿中排泄。口服[c]標記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產物中檢測到大約16%的放射活性。檢測到6 種微量的代謝產物，且對于西格列汀抑制血漿dpp-4 的活性沒有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是cyp3a4，及cyp2c8。排泄健康受試者口服[14c]標記的西格列汀一周內，由糞便（13%）或由尿（87%）中檢測出的放射性活性約100%。西格列汀口服給藥100mg 表觀終末半衰期t1/2 大約為12.4 小時，腎清除率大約為350 ml/min。西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陰離子轉運子-3（hoat-3）的作用底物，hoat-3 可能參與腎臟對西格列汀清除。hoat-3 與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環孢霉素，并不會減少西格列汀的腎臟清除。特殊患者腎功能不全：一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg 在不同程度慢性腎功能不全患者中的藥代動力學，并與正常健康對照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50 至低于80 ml/min）、中度（30 至低于50 ml/min）和重度（低于30 ml/min），重度還包括終末期腎病（esrd）進行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測量24 小時尿肌酐清除值計算或通過血清肌酐水平應用cockcroft-gault 公式估計：肌酐清除率 = [140 – 年齡（歲）] x 體重 (kg) {x 0.85 女性患者}[72 x 血清肌酐(mg/dl)]輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿auc大約增加2 倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進行透析的患者，觀察到西格列汀血漿auc 大約增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥后4 小時開始透析，透析時間為3至4 小時，大約13.5%被透析清除）。為了達到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見用法用量，腎功能不全患者”部分）肝功能不全：與作為對照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（child-pugh 積分7 至9）單劑服用本品100mg 后，西格列汀平均auc 和cmax 分別增加約21%和13%。這些差異沒有臨床意義。對于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對本品進行劑量調整。目前尚沒有嚴重肝功能不全患者（child-pugh 積分>9）的臨床用藥經驗。然而，由于西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝功能不全不會對西格列汀的藥代動力學產生影響。老年患者：無需根據年齡調整劑量。依據對i 期和ii 期的人群藥代動力學數據分析的結果，年齡未對西格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65 歲至80 歲）的西格列汀血漿濃度大約高19%。兒童：本品未在兒童患者中進行臨床研究。性別：無需根據性別調整劑量。依據對i 期藥代動力學數據和i 期ii 期人群藥代動力學數據分析的結果，性別未對西格列汀藥代動力學產生有臨床意義的影響。種族：無需根據種族調整劑量。依據對包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的i 期藥代動力學數據和i 期ii 期人群藥代動力學數據的分析結果，種族未對西格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。體重指數（bmi）：無需根據體重指數調整劑量。依據對i 期藥代動力學數據和i 期ii期人群藥代動力學數據的分析結果，體重指數未對西格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。2型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀藥代動力學的結果與健康受試者基本相似。

【貯 藏】30°c以下保存。

【包 裝】鋁塑板包裝，7片/板；1板/盒。

【有 效 期】24 月

【執行標準】jx20070124

【批準文號】國藥準字j20140095

【生產企業】merck sharp & dohme italia spa(意大利)(杭州默沙東制藥有限公司分裝)