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在此方面，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局審核查驗(yàn)中心(CFDI)努力通過(guò)參加各類國(guó)際藥品GMP檢查觀察工作，為企業(yè)提出寶貴的借鑒性意見(jiàn)。

知己知彼

2015年，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局國(guó)際合作司的要求，CFDI組織藥品GMP檢查員參加各類國(guó)際組織對(duì)中國(guó)藥企GMP檢查觀察工作。全年完成檢查觀察74次，包括批準(zhǔn)前檢查、跟蹤檢查和飛行檢查等不同類型。全年檢查觀察的國(guó)外藥品檢查機(jī)構(gòu)包括WHO、歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)、美國(guó) FDA、德國(guó)漢堡健康及消費(fèi)者保護(hù)部、英國(guó)藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)督局、法國(guó)國(guó)家醫(yī)藥健康安全管理局、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局等10個(gè)國(guó)際組織或國(guó)外政府部門。

國(guó)際藥品GMP檢查觀察中涉及的藥品包括原料藥、口服固體制劑、生物制劑、吸入劑、醫(yī)藥中間體、診斷試劑、膳食補(bǔ)充劑等147個(gè)產(chǎn)品。在74次檢查觀察中，包括54次原料藥檢查，約占全部檢查次數(shù)的73%;10次口服固體制劑檢查，約占全部檢查次數(shù)的14%。檢查了69家企業(yè)，其中國(guó)有企業(yè)16 家，“三資”企業(yè)25家，民營(yíng)企業(yè)28家。在147個(gè)被檢查的產(chǎn)品中，有99個(gè)原料藥，33個(gè)口服固體制劑，5個(gè)生物制劑。

其中，6家制藥企業(yè)因出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷而未能通過(guò)國(guó)外檢查機(jī)構(gòu)的藥品GMP檢查(占比約8%)。在6家未通過(guò)檢查的企業(yè)中，多數(shù)嚴(yán)重缺陷項(xiàng)均涉及數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題，包括刪除數(shù)據(jù)、重復(fù)測(cè)試至合格、數(shù)據(jù)和記錄缺失、修改數(shù)據(jù)、缺少審計(jì)追蹤功能等。

全年國(guó)際藥品GMP檢查觀察工作中共記錄缺陷826項(xiàng)。依據(jù)我國(guó)藥品GMP(2010年修訂)正文章節(jié)，對(duì)缺陷項(xiàng)進(jìn)行分類分析后發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、文件管理、設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證6個(gè)類別的缺陷占全部缺陷的83.9%。缺陷項(xiàng)目的分布情況與國(guó)內(nèi)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目分布類似，也與境外檢查發(fā)現(xiàn)的境外生產(chǎn)企業(yè)存在的缺陷問(wèn)題分布相似。特別是備受關(guān)注的數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題，在國(guó)內(nèi)外的藥品生產(chǎn)企業(yè)中普遍存在。

在檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分的缺陷最多，占總?cè)毕輸?shù)的26.9%，主要集中在偏差管理、實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化分析儀器的管理、年度質(zhì)量回顧、OOS/OOT結(jié)果處理、實(shí)驗(yàn)室未遵循控制程序的規(guī)定、分析儀器管理、變更控制、取樣、留樣管理等方面。“物料與產(chǎn)品”部分出現(xiàn)的缺陷位居第二位，出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)集中在物料流程管理(包括采購(gòu)、接收、貯存、放行、發(fā)放、使用、退庫(kù)、銷毀)，產(chǎn)品流程管理，供應(yīng)商管理，標(biāo)識(shí)管理等方面。“生產(chǎn)管理”部分出現(xiàn)的缺陷數(shù)居第三位，主要包括防止污染與交叉污染、生產(chǎn)操作、設(shè)備、標(biāo)識(shí)、包裝操作等方面的問(wèn)題。

在檢查內(nèi)容方面，盡管不同藥品GMP檢查機(jī)構(gòu)檢查的重點(diǎn)有一定的差異，但對(duì)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗(yàn)證的關(guān)注相對(duì)較多。最終檢查報(bào)告中提出的缺陷條數(shù)方面，EDQM、WHO、法國(guó)和意大利藥監(jiān)部門出具的缺陷數(shù)據(jù)相對(duì)較多，平均每次檢查提出20條缺陷項(xiàng)，檢查報(bào)告對(duì)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行了描述。美國(guó)FDA在檢查中提出的缺陷條數(shù)相對(duì)較少，平均每次檢查提出5條缺陷項(xiàng)，且不將檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的所有問(wèn)題均作為最終缺陷項(xiàng)，檢查員根據(jù)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷后形成最終缺陷項(xiàng)，并在召開(kāi)檢查末次會(huì)議時(shí)書面告知企業(yè)。德國(guó)、英國(guó)、巴西等政府部門在檢查中提出的缺陷條數(shù)也相對(duì)較少，其一次檢查提出的缺陷項(xiàng)通常少于10條。

國(guó)際接軌

提升我國(guó)藥品GMP監(jiān)管水平，與國(guó)際接軌，是中國(guó)制藥走向國(guó)際市場(chǎng)的根本保障。對(duì)此，遼寧省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)院薛嬌等撰文提出了以下6點(diǎn)建議：

一是統(tǒng)一法律法規(guī)，實(shí)時(shí)修改文件。建議我國(guó)統(tǒng)一藥品GMP檢查相關(guān)的法律法規(guī)，避免出現(xiàn)先后發(fā)布的法律法規(guī)互相矛盾的現(xiàn)象;嚴(yán)格區(qū)分法規(guī)與指南，制定單獨(dú)的指南性文件，這樣既可以體現(xiàn)法律法規(guī)的強(qiáng)制性，也可以體現(xiàn)指南的靈活性，生產(chǎn)企業(yè)能在不違背法律法規(guī)的前提下進(jìn)行自主創(chuàng)新。

二是實(shí)行監(jiān)管集中制，檢查分散化。建議明確不同檢查機(jī)構(gòu)的職責(zé)分工，使各層檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)有明確的監(jiān)管對(duì)象，避免出現(xiàn)事故時(shí)互相推諉。如中央機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)藥品注冊(cè)的審評(píng)審批和企業(yè)檢查的綜合協(xié)調(diào)，地方機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)對(duì)企業(yè)GMP的具體檢查。

三是培養(yǎng)專業(yè)性隊(duì)伍，實(shí)行分級(jí)化管理。建議設(shè)立專門的GMP檢查部門，這樣既可以培養(yǎng)專職人才，強(qiáng)化檢驗(yàn)員業(yè)務(wù)能力，長(zhǎng)期有序地對(duì)工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，又便于管理。實(shí)施分級(jí)管理制度，對(duì)檢查員進(jìn)行遴選，根據(jù)檢驗(yàn)員的資質(zhì)能力逐級(jí)晉級(jí)，有助于培養(yǎng)檢查員的進(jìn)取心，提高檢查員的執(zhí)行能力。

四是檢查主動(dòng)化，監(jiān)管高效化。我國(guó)將GMP認(rèn)證作為一項(xiàng)行政審批事項(xiàng)，依申請(qǐng)而開(kāi)展檢查，生產(chǎn)企業(yè)有所準(zhǔn)備，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的真實(shí)問(wèn)題。建議由監(jiān)察部門實(shí)行主動(dòng)檢查，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行不同頻率的常規(guī)檢查、飛行檢查，促使生產(chǎn)企業(yè)時(shí)刻警惕，保證產(chǎn)品質(zhì)量，從而達(dá)到監(jiān)管目的。

五是建議建立企業(yè)電子檔案，全面掌握企業(yè)總體情況，在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，及時(shí)發(fā)布檢查結(jié)果，實(shí)現(xiàn)檢查結(jié)果透明化，并以此平臺(tái)數(shù)據(jù)為依據(jù)，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素確認(rèn)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)增加檢查頻率和檢查時(shí)間，改變所有企業(yè)一刀切，每5年檢查一次的制度。

六是建議盡早申請(qǐng)加入國(guó)際組織PIC/S(國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織)，促進(jìn)我國(guó)藥品出口。作為藥品領(lǐng)域極其重要的國(guó)際組織，PIC/S通過(guò)制訂國(guó)際通行的藥品GMP指南，協(xié)調(diào)統(tǒng)一各國(guó)的GMP檢查程序，從而促進(jìn)各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)之間的相互合作與互相信任。加入PIC/S，能夠更好地完善我國(guó)GMP現(xiàn)行程序，有利于我國(guó)制藥企業(yè)盡快與國(guó)際接軌，加快中藥制劑出口步伐。