【藥品名稱】

通用名稱：磷酸西格列汀片

商品名稱：磷酸西格列汀片(捷諾維)

英文名稱：sitagliptin phosphate tablets

【主要成份】 磷酸西格列汀。

【成 份】

分子式：c16h15f6n5o·h3po4·h2o

分子量：523.32

【性 狀】 淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應癥/功能主治】 單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯用當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [crcl] ≥ 50 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性≤ 1.7 mg/dl 和女性≤ 1.5 mg/dl）服用本品時，不需要調整劑量。(詳見包裝內部說明書)

【規格型號】100mg*7s*2板

【用法用量】本品單藥治療的推薦劑量為100 mg每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [crcl] ≥ 50 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 ≤ 1.7 mg/dl和女性 ≤ 1.5 mg/dl）服用本品時，不需要調整劑量。中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[crcl] ≥ 30至< 50 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7至≤ 3.0 mg/dl和女性 > 1.5至≤ 2.5 mg/dl）服用本品時，劑量調整為50 mg每日一次。嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率 [crcl] < 30 ml/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dl和女性 > 2.5 mg/dl）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（esrd）患者服用本品時，劑量調整為25 mg每日一次。服用本品不需要考慮血液透析的時間。由于需要根據患者腎功能調整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進行評估，之后定期評估。(詳見包裝內部說明書)

【不良反應】在本品單藥治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯合治療的對照臨床研究中，不良反應、低血糖和因臨床不良反應導致停藥的總體發生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。(詳見包裝內部說明書)

【禁 忌】對本品中任何成份過敏者禁用。（參見注意事項，超敏反應和不良反應，上市后經驗。）

【注意事項】 本品不得用于1 型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。胰腺炎：在上市后經驗中，有服用西格列汀的患者出現急性胰腺炎的報告，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎（參見不良反應，上市后經驗）。由于這些報告是自發提交的，且報告發生的人群數量不確定，通常不可能可靠地估計其發生頻率或確定其與藥物暴露的因果關系。患者應被告知急性胰腺炎的特征性癥狀：持續性的，劇烈的腹痛。有報道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果懷疑出現胰腺炎，則應停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。腎功能不全患者用藥：本品可通過腎臟排泄。為了使腎功能不全患者的本品血漿濃度與腎功能正常患者相似，在中度和重度腎功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量（參見用法用量，腎功能不全患者）。超敏反應：本品上市后在患者的治療過程中發現了以下嚴重超敏反應。這些反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括stevens-johnson 綜合征。由于這些反應來自人數不定的人群自發性報告，因此通常不可能可靠地估計這些反應的發生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關系。這些反應發生在使用本品治療的開始3 個月內，有些報告發生在首次服用之后。如懷疑發生超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病（參見禁忌和不良反應“上市后經驗”部分）。

【兒童用藥】目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

【老年患者用藥】臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當的。不需要依據年齡進行劑量調整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評估患者的腎功能。（見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。 (詳見包裝內部說明書)

【孕婦及哺乳期婦女用藥】在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達250mg/kg 和125mg/kg 時未產生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg 計算，分別達人體暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg 時，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發育不全和波狀肋骨）的發生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg 計算，大約是人體暴露量的100 倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg 時，觀察到雄性和雌性后代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性后代斷奶后體重增加。然而，動物生殖研究結果并不總是能夠預測人體的反應情況。目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應用于哺乳期女性。(詳見包裝內部說明書)

【藥物相互作用】在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會對cyp 同工酶cyp3a4、2c8 或2c9 產生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制cyp2d6、1a2、2c19 或2b6 或誘導cyp3a4。在2 型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑量給藥與西格列汀聯合治療不會顯著改變西格列汀的藥代動力學。在2 型糖尿病患者中進行了人群藥代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格列汀的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2 型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ace 抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類抗炎藥（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑郁藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質子泵抑制劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積（auc，11%）以及平均血漿峰濃度（cmax，18%）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進行調整。(詳見包裝內部說明書)

【藥物過量】在健康受試者中進行的對照臨床研究中，本品單劑量給藥達800mg耐受性良好。僅在一項給藥劑量達800mg的研究中，觀察到心電圖qtc間期有輕微延長，這些變化沒有臨床意義。目前沒有劑量大于800mg的人體用藥經驗。在多劑給藥i期研究中，連續達10天服用本品達每日600mg和每日400mg達28天，未觀察到劑量相關的臨床不良反應。在出現藥物服用過量時，采用通常的支持措施是合理的，例如從胃腸道中排出未被吸收的藥物，采用臨床監測（包括獲取心電圖），以及如有必要可采用支持治療。西格列汀可少量經透析清除。在臨床研究中，大約13.5%的藥物可以經3至4小時的血液透析被清除。如果臨床情況需要，可以考慮延長血液透析時間。尚不清楚西格列汀是否能經腹膜透析被清除。(詳見包裝內部說明書)

【藥理毒理】本品是一類被稱為二肽基肽酶4（dpp-4）抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（glp-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（gip），由腸道全天釋放，并且在進餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內環境穩態生理學調控的內源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時，glp-1和gip可通過涉及環磷腺苷的細胞內信號途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。在2型糖尿病動物模型中，glp-1或dpp-4抑制劑治療可以改善胰腺β細胞對葡萄糖的反應性并促進胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，glp-1還可以抑制胰腺α細胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。glp-1和gip的作用具有葡萄糖依賴性，當血糖濃度較低時，glp-1不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄糖水平高于正常濃度時，glp-1和gip促進胰島素釋放的作用增強。此外，glp-1不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。glp-1和gip的活性受到dpp-4酶的限制，后者可以快速水解腸促胰島激素，產生非活性產物。西格列汀能夠防止dpp-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的glp-1和gip的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發生的上述變化可降低糖化血紅蛋白a1c（hba1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺酰脲類藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺酰脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的dpp-4酶抑制劑，在治療濃度下不會抑制與dpp-4密切相關的dpp-8或dpp-9。在2型糖尿病患者中，單次口服本品可在24小時內抑制dpp-4酶活性，從而使活性glp-1和gip的循環濃度升高2至3倍、增加胰島素和c肽的血漿水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并減少口服葡萄糖負荷或進食后的血糖波動。(詳見包裝內部說明書)

【藥代動力學】對西格列汀藥代動力學特征的研究已經在健康受試者和2型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時后血漿藥物濃度達峰值（tmax中值）。西格列汀的血藥auc與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥auc為8.52μm?hr，cmax為950 nm，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時。服用西格列汀100mg達到穩態時的血漿auc與初次給藥相比增加約14%。個體自身和個體間西格列汀auc的變異系數較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動力學指標大體相似。西格列汀的絕對生物利用度大約為87%。因為本品和高脂肪餐同時服用對藥代動力學沒有影響，本品可以與或不與食物同服。健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg平均穩態分布容積大約為198公升。西格列汀可逆結合血漿蛋白的結合率較低（38%）。西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79%西格列汀是以原型從尿中排泄的。口服[14c]標記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產物中檢測到大約16%的放射活性。檢測到6種微量的代謝產物，且對于西格列汀抑制血漿dpp-4的活性沒有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是cyp3a4，及cyp2c8。健康受試者口服[14c]標記的西格列汀一周內，由糞便（13%）或由尿（87%）中檢測出的放射性活性約100%。西格列汀口服給藥100mg表觀終末半衰期t1/2 大約為12.4小時，腎清除率大約為350 ml/min。西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陽離子轉運子-3（hoat-3）的作用底物，hoat-3可能參與腎臟對西格列汀清除。hoat-3與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制劑環孢霉素，并不會減少西格列汀的腎臟清除。輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿auc大約增加2倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進行透析的患者，觀察到西格列汀血漿auc大約增加4倍。(詳見包裝內部說明書)

【貯 藏】30℃以下保存。

【包 裝】鋁塑板包裝，100mg*7s*2板/盒。

【有 效 期】24 月

【執行標準】jx20070124

【批準文號】國藥準字j20140095

【生產企業】merck sharp & dohme italia spa